从德国夺冠看新药研发的纪律性

今天德国1：0小胜阿根廷，夺得本届世界杯的冠军。虽然第113分钟进的一球有一定偶然性，但没人会说德国是靠运气拿的冠军。德国连续16届世界杯进入八分之一决赛，四次夺冠靠的不是大牌球星而是严谨的攻防。德国是我见过最有纪律性的球队。前锋球员极少有乱起脚射门的，都是按一定套路找到最佳射门时机才起脚攻门。这个纪律性在新药研发中同样有非常重要的作用。对于整个行业来说这个纪律性甚至可以说关系到行业的生死存亡。

踢球的人都知道球攻到前场一次非常不容易，只有最有效利用这些机会才能以最大机会取胜。其实在射门距离内的各种情况下都有成功进球的记录，所以理论上讲在很多场合射门都有进球可能，但长盛不衰的球队如德国队绝不会在找到最好射门机会前轻易浪费射门机会。

新药研发也有类似的情形。很多候选药物在各种匪夷所思的情况下成为成功药物。比如丙戊酸是一个候选药物的溶剂，后来发现那个药物没用丙戊酸这个溶剂倒是有效最后成为销售超过10亿美元的重磅药物。最近百建艾迪的MS药物富马酸二甲酯多数药物化学家不会认为可以成为药物，但治疗MS却比复杂的生物大分子还有效。大家熟知的伟哥本来作为心脏病药物开发，结果发现可以治疗性功能障碍。这些例子似乎表明新药研发杂乱无章，很多看起来毫无前景的化合物都成了药物，所以只要象点样的化合物都应该拿到临床碰碰运气。这个想法和那些战术素质不高的球队是一样的，虽然偶尔也有赢球的时候，但不可能连续64年打入世界杯8强。

现在资本的成本大概在8%左右，所以新药的回报至少应在15%左右制药工业才能作为一个行业生存。这要求项目的平均成功率在一定水平之上（具体多少会根每个项目开发成本和市场回报有关，但肯定不是0%，也不是1%，现在假设从先导物优化开始算是5%）。所以一个项目有可能成功不能作为开发的根据，而是要通过一个阈值才值得资本支持。但是很多团队在大量时间和资源的投入后会失去这个纪律性。现在常见的情况是化合物优化遇到障碍，有些指标无法继续优化。比如治疗窗口颤颤悠悠，量效曲线不正常，Cyp抑制或活化无法根除等等。是继续优化还是找一些有这些毛病但也已经成功上市药物来安慰自己？既然这些性质不完全优化也能上市，咱也冒把险试试运气。不是说在任何情况下都不能冒这个险，但训练有素的团队，就跟德国队一样，如果成功可能低于一定水平他们或者会继续优化，或者实在无法优化放弃该项目。据说基因泰克从来不开发没有机理生物标记的项目（又称Sabry规则），尽管很多机理不明的药物最后成为重磅药物。基因泰克在新药领域过去30年的成就也和德国足球队在世界杯的表现有一比。巧合吗？还是二者的运营机制造就了他们今天的成就？