Cell子刊：一紧张就拉肚子？中山大学靳津等揭示了压力触发腹泻型肠易激综合征的分子机制！

腹泻型肠易激综合征(IBS-D)是一种常见的慢性胃肠道疾病，其特征是腹部不适和偶尔腹泻。IBS-D的发病机制被认为与多种因素有关，包括心理压力、肌肉异常收缩、肠道微生物群的炎症和紊乱。然而，对这些因素之间的逻辑调控关系尚缺乏全面的分析。

2024年10月3日，中山大学靳津、东南大学李异媛共同通讯在Cell Metabolism在线发表题为“Stress triggers irritable bowel syndrome with diarrhea through a spermidine-mediated decline in type I interferon”的研究论文，该研究表明应激通过亚精胺介导的I型干扰素下降触发腹泻型肠易激综合征。

该研究发现，压力导致的黄嘌呤过度产生，会改变肠道中鼠乳杆菌（Lactobacillus murinus）的丰度和代谢特性。鼠乳杆菌产生的亚精胺可以通过抑制TRAF3的K63链聚泛素化来抑制树突状细胞中I型干扰素（IFN-α）的基线表达。IFN-α的减少限制了结肠平滑肌细胞的收缩功能，导致排便次数增加。该研究为压力引起的IBS-D的病理机制提供了理论基础，并为新的药物靶点提供了新的方向。

肠易激综合征(IBS)是一种慢性功能性胃肠道(GI)疾病，具有持续性或间歇性发作。IBS的症状各不相同，但通常包括结肠痉挛、慢性腹痛、腹胀和排便习惯改变，包括腹泻、便秘或两者兼而有之。IBS合并腹泻(IBS-D)是一种常见的消化系统疾病，影响大肠，其特征是反复出现腹部不适、腹胀和排便改变，包括腹泻。IBS-D的发病被认为是由胃肠道感染、饮食、遗传、心理压力等因素引起的，这些因素导致肠道通透性增加、免疫过度激活、肠道菌群失调和代谢紊乱。然而，目前对应激性IBS的机制了解仍然有限，相关的病理变化和准确的药物靶点尚未明确。

众所周知，压力在IBS-D的发展和恶化中起着重要作用。一项全基因组分析显示，IBS-D的遗传易感性主要与情绪障碍有关，包括焦虑和抑郁症状。压力会通过改变肠道肌肉的收缩影响消化系统的功能，导致排便的变化。此外，压力也会影响肠-脑轴，这是肠道和大脑之间的通信网络，导致疼痛信号放大和肠道对刺激的敏感性增加。研究表明，外部压力激活下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴，导致释放去甲肾上腺素和皮质醇。这两种神经递质共同诱导骶副交感神经活动，最终导致肠道反应的超敏反应。

机理模式图（图源自Cell Metabolism）

肠道菌群是一个复杂的微生物群落，居住在人体胃肠道。当肠道微生物群的平衡被破坏时，它会导致各种胃肠道疾病，包括IBS-D。然而，究竟是哪一种菌株直接参与了IBS-D的发生，其作用机制尚未明确。先前的报道表明，来自肠道微生物的多胺在哺乳动物细胞的DNA复制、RNA转录、蛋白质合成和翻译后修饰中发挥作用。

在该研究中，作者发现各种压力触发IBS-D样症状的增加，这些症状可能通过抑制嘌呤合成而被破坏。过量的Xan通过抑制肠道中浆细胞样树突状细胞(pDC)衍生的干扰素(IFN)-α来限制平滑肌细胞(SMCs)的收缩，导致排便增加。有趣的是，多组学分析表明，pDCs中IFN-α的减少依赖于肠道中L. murinus衍生的亚精胺，该亚精胺抑制了pDCs中k63相关的TRAF3多泛素化。L. murinus的鸟氨酸脱羧酶(ODC)突变体(L. murinus^ΔSpeC/F)不仅减少了亚精胺的合成，而且减轻了移植小鼠的内脏过敏反应。该研究阐明了免疫代谢紊乱、精神应激、微生物群紊乱和结肠平滑肌收缩功能障碍之间的内在联系，并为应激性内脏超敏反应和平滑肌超收缩性的个性化治疗提供了药物靶点。

参考消息：

https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(24)00366-8