Transl Psychiatry：临床相关的MEK抑制剂米达美替尼与D-环丝氨酸联合使用在创伤后应激障碍模型中打断恐惧记忆的效果

创伤后应激障碍（PTSD）是一种由持久的创伤性记忆引起的精神疾病，具有严重的临床影响，但目前治疗手段有限。PTSD的一个显著特征是恐惧记忆的固化和难以打断的特性。记忆的存储被认为是动态的，并通过回忆后的再巩固过程不断更新和修正。ERK/MAPK信号通路在恐惧记忆的巩固过程中起着关键作用，但目前尚未有适用于临床的MEK抑制剂被测试过，尤其是在打破这种记忆再巩固的过程中。因此，开发能够让记忆变得不稳定的药物和行为策略显得尤为重要。本研究旨在探索临床相关的MEK抑制剂米达美替尼（mirdametinib）能否干扰PTSD模型中的恐惧记忆再巩固，并结合D-环丝氨酸（DCS）及预测误差策略，探讨其潜在的治疗效果。

本研究使用C57BL/6小鼠模型，采用听觉恐惧条件反射范式进行实验。米达美替尼的剂量分别为5、10和25 mg/kg，实验药物在记忆重现后进行注射，以观察其对恐惧记忆再巩固的影响。通过引入预测误差（例如延长音频刺激时间），研究是否可以增强米达美替尼对强恐惧记忆的干扰效果。此外，还评估了米达美替尼对ERK活性和下丘脑外侧（LA）神经元的影响。Barnes迷宫和开放场实验用于排除药物对空间记忆或运动行为的潜在干扰。

图1：在没有引入预测误差的情况下给予米达美替尼（5、10或25 mg/kg）未能干扰恐惧记忆，但当在记忆重现时与预测误差结合使用时，能够有效阻断恐惧记忆的再巩固

实验1显示，当米达美替尼在没有引入预测误差的情况下给予时，并未显著干扰恐惧记忆的再巩固。实验2引入了预测误差（通过延长音频刺激时间），结果表明米达美替尼在结合预测误差时，能够有效地打破恐惧记忆的再巩固，并显著减少小鼠在恐惧条件反射测试中的冻结行为（F5,105 = 7.40, p < 0.001）。进一步实验表明，米达美替尼能够减少下丘脑外侧区域的ERK活性，并且这种效果与其对记忆再巩固的影响相关。实验3的结果确认了米达美替尼和SL327（作为阳性对照）对ERK活性的抑制作用，且这种作用特异性地影响了LA区域神经元的活动。实验4则表明，米达美替尼单独使用并不影响没有进行记忆再激活的恐惧记忆。此外，实验5验证了米达美替尼对空间记忆和运动行为没有显著影响，进一步排除了药物对其他形式记忆的干扰。最后，实验6通过在记忆重现前使用DCS增强记忆的不稳定性，进一步证明了米达美替尼与DCS联合使用能够打破强恐惧记忆的再巩固。

图2：米达美替尼高剂量（25 mg/kg）和阳性对照SL327（50 mg/kg），在记忆重现时与预测误差结合使用，能够阻断恐惧记忆的再巩固，并减少下丘脑外侧区域的pERK活性

本研究的结果表明，米达美替尼作为首个具有临床开发潜力的MEK抑制剂，能够有效地与预测误差结合，干扰恐惧记忆的再巩固，并且具有特异性地降低ERK活性的效果。这为开发针对PTSD等创伤后精神疾病的新型治疗策略提供了理论依据。米达美替尼的作用局限于恐惧记忆的再巩固阶段，不会影响空间记忆或运动活动，为其临床应用提供了更多的安全性数据。此外，结合DCS的治疗策略可能有助于增强药物对强记忆的干扰效果，为PTSD的治疗提供新的方向。

文献出处：
Raut, S.B., Joly, F., Haass, N.K. et al. The clinically relevant MEK inhibitor mirdametinib combined with D-cycloserine and prediction error disrupts fear memory in PTSD models. Transl Psychiatry 14, 492 (2024). https://doi.org/10.1038/s41398-024-03190-6