【衡道丨文献】你从哪里来？一组累及膀胱的女性生殖道腺癌

肿瘤病理诊断中，我们一般应遵循的思路是：病变是否为肿瘤性，是良性肿瘤还是恶性肿瘤，如果是恶性肿瘤则要判断是原发还是转移。在上述问题基础上，才是更多细节的判断，如是否有神经、脉管的侵犯，具体侵犯层次等。

恶性肿瘤是否为原发，对于临床诊疗方案的确定具有重大影响。就膀胱的肿瘤来说，继发性的癌累及膀胱并不常见，约占所有切除膀胱癌的2%。大部分病例都是前列腺或结直肠的癌直接侵犯，少见情况下为子宫颈的非腺性肿瘤累及，而肾脏、乳腺、胃部及其他部位原发的肿瘤可经血道转移至膀胱。

文献中，对于女性生殖道腺癌累及膀胱的情况报道甚少。近日，迈阿密大学米勒医学院Russell等人在《Arch Pathol Lab Med》在线发表了一组16例女性生殖道腺癌累及膀胱且类似尿路上皮恶性肿瘤的病例。

为帮助大家更好的了解这种情况下的临床病理特征，并避免实际工作中的误诊误判，武汉市黄陂区中医医院病理科王强老师将该文要点编译介绍给大家。

研究内容及结果

该组病例来自原文所有作者所在的两个单位内部资料及会诊资料，时间涉及2011年至2021年。所有病例均经两位病理专家复阅后明确诊断，无黏膜受累的病例（即仅有浆膜和/或固有肌层者）排除在外，并描述了主要形态学表现、解读了免疫组化结果。

纳入研究的16个病例，年龄42-82岁不等，中位数61岁。经尿道切除标本9例，活检标本5例，膀胱切除标本2例。大部分病例（14/16，88%）在膀胱取材时都已知有女性生殖道恶性肿瘤病史，具体间隔时间3周至120个月不等，中位时间22个月。

最终结果来说，9例（56%）为子宫内膜的子宫内膜样癌（2例低级别，7例高级别），4例（25%）子宫内膜的浆液性癌，2例（13%）输卵管-卵巢的高级别浆液性癌，1例（6%）子宫颈腺癌。

有影像学结果的14个病例中，8例（57%）提示非膀胱原发，3例（21%）提示膀胱来源，其余3例结果不明确。有膀胱镜报告的12个病例中，10例（83%）倾向于膀胱外来源，2例（17%）考虑膀胱内（2例患者、3个肿瘤，具体1例为扁平表现，1例为乳头状，1例堵塞了膀胱）。

12例有切片可复阅的标本中，9例（75%）形态学符合均一的腺样表现而无异质性；肿瘤在膀胱黏膜上方及下方生长，正常尿路上皮残留少许或无残留者8例（67%），反应性尿路上皮4例，具有腺样和/或鳞状分化者4例。有一例局限于黏膜，后续经尿道切除发现有显著浸润性病变。8例为均一的嗜碱性胞质，4例为嗜酸性胞质，其中2例局灶有透明胞质。所有病例都未见淋巴血管侵犯。

有免疫组化结果的病例中，所有肿瘤都不表达CK20（12例），CK7阳性率92%，PAX8阳性率92%（11/12，9例弥漫、强阳性，2例局灶）；ER阳性率73%（11/15，9例弥漫性，2例局灶性），p16阳性率73%（8/11，团块状强阳性），PR阳性率57%（8/14，5例局灶，3例弥漫），GATA3阳性率42%（5/12，2例弥漫、强阳性，3例局灶），p63阳性率27%。

有4例最初被误判为尿路原发，其中3例为高级别尿路上皮癌（2例浸润性，1例乳头状非浸润性），伴鳞状上皮分化者2例，不伴鳞状上皮分化者1例；另外1例误判为转移性透明细胞肾细胞癌。

图例赏析

图1. 子宫内膜的子宫内膜样癌，2级。（A）经尿道切除标本，可见异质性肿瘤，具体为腺样、实性、鳞状病种组成；（B）另一处肿瘤，似乎局限于黏膜，形态学类似伴鳞状分化和腺样分化的乳头状病变；（C）图A中病灶，所有成分都弥漫、强阳性表达PAX8；（D）GATA3罕见细胞核表达。

图2. 子宫内膜的子宫内膜样癌，3级。（A）经尿道切除标本，可见高级别嗜碱性肿瘤，呈片状生长，局灶有鳞状分化；（B）高级别细胞核，有显著核仁，胞质嗜碱性；（C）免疫组化PAX8阳性；（D）GATA3局灶阳性。

图3. 子宫内膜浆液性癌。（A）本例为经尿道切除标本，组织中大部分都是明显浸润性的肿瘤；（B）局灶可见坏死及细胞核多形性；（C）免疫组化PAX8呈细胞核弥漫阳性；（D）GATA3阴性，而ER（插图）为弥漫阳性。

图4. （A）子宫内膜的子宫内膜样癌，1级，形态学为均一的管状伴分支结构，胞质嗜碱性至透明，细胞核形态均一、有显著核仁；（B）输卵管-卵巢的高级别浆液性癌，表现为典型的乳头状结构，伴星型浸润性腺体，胞质均一、嗜双色性，细胞核为高级别；（C）子宫内膜浆液性癌，伴弥漫性片状结构，肿瘤细胞胞质为均一的嗜双色性，细胞核有显著非典型；（D）子宫内膜的子宫内膜样癌，3级，形态学可见低级别（右）与高级别（左）成分混杂。

图5. HPV相关的腺鳞癌（图中仅显示腺样成分），在尿路上皮下方生长并累及尿路上皮，类似伴腺样分化的原位尿路上皮癌。

小结

尿路上皮癌在形态学上可与女性生殖道腺癌存在诸多相似，如文中图4、图5；这种情况下准确鉴别难度较大，尤其无临床病史的情况下。鉴于部分膀胱肿瘤正常情况下就有腺样分化和鳞状分化特征，因此查见这样的区域并不意味着要怀疑该诊断，这可能也是一个诊断陷阱。

尿路上皮癌中一个相对常见的特征是存在肿瘤内异质性，伴显著细胞多形性及胞质性质的不一。因此如果肿瘤相对一致，则要考虑到非原发可能。不过本文病例中，女性生殖道腺癌也可以出现某些类似“经典”尿路上皮癌的特征，如乳头状结构、移行样表现、形态异质性。

其他需要考虑到膀胱外原发肿瘤累及的特征还有：形态均一的嗜碱性或嗜双色性胞质（尿路上皮癌一般为弱嗜酸性胞质，但并非总是如此，且细胞核多形性更显著）；子宫内膜肿瘤中鳞状化生相对常见，与背景中的腺癌突然交界，且女性生殖道腺癌中的鳞状化生并无显著恶性细胞学特点，而尿路上皮癌中为实性病灶，且此时的鳞状分化有显著恶性细胞学表现。

更多研究细节，敬请移步原文。总之，女性患者膀胱肿瘤具有广泛腺样分化和/或鳞状分化时，在“经典”鉴别诊断（尿路上皮癌、膀胱原发腺癌、结直肠腺癌累及）的基础上，要考虑到女性生殖道腺癌的累及，尤其肿瘤形态学具有异质性、且尿路上皮表面并无前驱病变时。这种情况下需要注意结合既往女性生殖道恶性肿瘤病史以及膀胱镜下所见，并加做一组免疫组化标记，如GATA3、PAX8、ER，PR和p63可加可不加，解读时还要注意相关局限性及可能存在的陷阱。

参考文献

Russell DH, Epstein JI, Kryvenko ON, Schlumbrecht M, Jorda M, Pinto A. Adenocarcinomas of the Gynecologic Tract Involving the Urinary Bladder: A Series of 16 Cases Potentially Mimicking Urothelial Malignancy.Arch Pathol Lab Med. Published online November 10, 2023.

doi:10.5858/arpa.2022-0469-OA