多囊卵巢综合征：考虑所有表型！

两篇相对较新发表的文章巩固了我们对多囊卵巢综合征（PCOS）的现有知识，并强化了这样的观点：从历史上看，多囊卵巢综合征具有复杂且可变的患者群体所呈现的多种病因特征。第一篇文章全面回顾了多囊卵巢综合征研究的历史。第二篇文章为多囊卵巢综合征的评估和管理提供了仔细更新的循证指南，扩大了早期几次共识会议和早期指南的建议，所有工作组都得到了美国生殖医学会的部分支持。

然而，这两篇文章都没有强调患有这种综合征的女性代表了一个在最近的试验和研究中越来越被忽视的广泛的群体。当研究在单个中心进行时，该群体的范围可能并不明显，但当比较大国的不同地理区域间（例如，美国东南部与太平洋西北部）或不同国家之间（例如，美国vs.中国）的多囊卵巢综合征患者时，该范围就很明显了。此外，尽管这两篇开创性的文章都指出了患有多囊卵巢综合征的个体的不同表现，但（在我们看来）都没有充分强调多囊卵巢综合征的诊断因受影响个体的不同表现以及未能确定具有不同表现的个体之间的差异而变得复杂。

这两篇文章都没有提及美国国立卫生研究院（NIH）2012年12月3日至5日举行的多囊卵巢综合征循证方法研讨会的建议，由于本世纪在提高我们对多囊卵巢综合征的理解方面相对缺乏进展，我们认为值得重申NIH研讨会的主要发现以及识别（和限制）研究工作和临床护理报告中包含的多囊卵巢综合征女性特定表型的重要性。NIH研讨会的报告建议识别并分别研究至少以下4种已知存在的不同表型：

• 雄激素过多+排卵障碍

• 雄激素过多+卵巢多囊状态

• 排卵障碍+卵巢多囊状态

• 雄激素过多+排卵障碍+卵巢多囊状态

我们无法找到任何研究和/或出版物，表明2012年国立卫生研究院的研讨会的主要建议已经得到充分的研究，以产生有用、有价值和/或任何可操作的信息。可以肯定的是，我们不知道这些不同的表型是否是由于不同的病理生理基础而产生的，或者这种不同表型的分类是否是合适的。

NIH研讨会的最终报告是由从未对多囊卵巢综合征进行过研究的杰出科学家起草的，但他们听取了众多研究多囊卵巢综合征专家为期两天的演讲。我们认为他们的报告至少提供了一种不同且潜在有效的方式来看待这种疾病。然而，在努力区分确定符合多囊卵巢综合征标准的不同女性群体之前，我们可能无法进一步提高对病理生理基础的了解。目前尚不清楚专门的研究资金是否足以解决这个问题，或者目前是否无法获得进行耗时（且昂贵）的多中心研究所需的研究资源（资金、人员、时间和精力）来收集足够有意义的信息来清楚地识别四种表型之间的差异。因此，我们认为最近的临床和基础研究未能澄清早期的研究文章。我们还认为（和其他人一样），最初在鹿特丹会议上同意（并多次确认）的多囊卵巢综合征的广泛定义可能没有澄清这种疾病，而是最终在该领域造成了更多混乱。

据报道，8%～13%的育龄女性受到多囊卵巢综合征影响，而对患有该综合征的女性亚群之间的差异的研究缺乏进展。而且缺乏新的信息来提高我们对多囊卵巢综合征的理解，这促使我们写了这篇评论。基础科学研究人员和临床医生通常认为这种疾病的诊断严重不足，因此需要我们更加关注该综合征的发病率，以更好地理解这种综合征，从而增加临床医生的早期诊断，为我们给予适当的治疗提供选择。

此外，不幸的是，最近发表的许多研究也未能进一步揭示该疾病除已知的病理生理学原因外的根本原因，对不同动物模型的研究最终未能提供一致且有用的信息来推动众所周知的关键点前进。尽管最近的遗传研究为控制多毛和肥胖症做出了贡献，但到目前为止，它们还未能揭示多囊卵巢综合征的病理生理学机制。初级保健临床医生经常很难做出诊断，因为该疾病的诊断需要在很大程度上排除其他不太常见的疾病，因此许多受影响的女性在第一次抱怨多囊卵巢综合征的迹象和症状后几年才被诊断。出于这个显而易见的原因，许多女性有道理对她们接受的医疗护理不完全满意。

多囊卵巢综合征仍然是一种排除性诊断，由于多囊卵巢综合征的这些表型差异尚未得到充分的梳理和检查，所以我们识别和治疗多囊卵巢综合征患者的临床能力可能受到了影响。我们认为，没有强调相对广泛的表现中出现的不同表型可能会允许创建专门的动物模型来更好地研究每种表型，但这可能在很大程度上导致了该领域集体研究缺乏进展。例如，威斯康星州国家灵长类动物研究中心过去几十年对恒河猴进行的研究表明，猴子可以在很大的体重范围内自发地出现与多囊卵巢综合征相关的激素失衡，进一步表明该物种的疾病存在一系列生理变化。不幸的是，这些研究未能发现所研究动物卵巢中的血糖调节变化或卵泡变化，结果有些令人困惑，并最终削弱了总体发现的重要性。

总的来说，过去大约20年的基础研究试图通过验证专门为研究该综合征而开发的各种不同动物模型来更好地定义多囊卵巢综合征的潜在生物学。这些模型中的大多数都是可疑的，因为他们历史上一直是多次排卵的含窝啮齿动物或较大的动物物种（主要是季节性繁殖羊），表现出PCOS样症状，而且进展通常相当缓慢。

最近显示出新希望的动物模型包括一种新型的大鼠模型，其多囊卵巢综合征自发发展，以及俄勒冈州国家灵长类动物研究中心的非人灵长类动物模型，该模型研究从很小的年龄开始接触高循环水平的雄激素对研究动物的长期（生理、代谢、遗传和形态学）影响。俄勒冈州国家灵长类动物研究中心对灵长类动物的研究很有趣，因为这些项目追随了对新生啮齿动物和绵羊给予过量雄激素的影响的实验的脚步。尽管有希望，但这些新的研究尚未帮助我们更好地了解受影响女性的潜在病理生理学。不幸的是，由于我们对患有该综合征的女性的了解不足，我们警告说，这些较新的多囊卵巢综合征动物模型在帮助临床医生更好地定义和诊断这种复杂疾病方面的范围和用途也很可能受到限制。

过去50年来，多囊卵巢综合征研究中包括的患者人群发生了巨大变化，并且根据进行调查的国家的不同，可能存在显著差异。例如，20世纪70年代初在美国进行的一项关于多囊卵巢综合征的经典研究中所包括的女性的体重指数（BMI）的平均值为23.7Kg/m2（范围18.0—37.0Kg/m2），平均年龄24.5岁（范围为20-33岁），但过去20年在美国进行的随机试验通常包括BMI>30Kg/m2且年龄通常＞30岁的多囊卵巢综合征女性。此外，在早期的经典研究中，研究人员只纳入了自青春期以来月经不规律、无排卵且伴有雄激素过多的个体，而美国最近的研究主要包括严重肥胖和不孕的女性。从基于证据的角度来看，这是一个非常令人担忧的趋势，特别是如果我们只研究在美国和全球女性人群中发生率相对较高的疾病的女性的相对同质亚群。

相比之下，在中国进行的随机试验研究了BMI通常低得多（<25Kg/m2）的年轻女性（平均年龄约为28岁），中国的一项大型研究描述了超过3500名多囊卵巢综合征女性的内分泌和代谢特征，发现那些更年期和BMI最高的女性出现了最严重的异常，但没有使用NIH研讨会建议的相同表型。尽管如此，结果进一步强化了这样的论点：患有这种综合征的女性有时会出现不同的病因。尽管PubMed数据库中列出了数千篇讨论多囊卵巢综合征的文章，但大多数出版物通常都没有充分考虑患者表现的变异性，不幸的是，在过去的10—20年里，我们似乎已经接近接受患有多囊卵巢综合症的患者的单一表型（刻板印象？）。我们认为，这些不同亚群和后续表型之间的潜在生物学差异仍然是抑制我们解码构成多囊卵巢综合征的众所周知之谜的能力的一个可能因素。

有几个“自然实验”的例子，通过不同的刺激，内分泌卵巢会产生多囊卵巢的形态，进一步证明了PCOS的临床表现在女性人群中可能呈现出相当不同的情况。事实上，多囊性似乎是卵巢对各种异常做出反应的少数方式之一。例如，众所周知，多毛和月经不调在女性库欣综合征的发展过程中发生得相当晚，但鲜为人知的是，许多患有库欣综合征的女性在尸检时也经常有多囊卵巢。同样，患有分泌雄激素的肾上腺或卵巢肿瘤的女性，或类固醇清除率改变的女性（最常见的是由于肾病或肝脏疾病），也可能患有多囊卵巢和多囊卵巢综合征特征性代谢疾病。

尽管许多患有库欣综合征或各种肿瘤的女性在年龄>40岁时可能出现多囊卵巢综合征样症状，但促性腺激素分泌不同步的青春期女孩和促性腺激素释放激素脉冲发生器异常快速的女性（任何年龄）也可能出现多囊卵巢综合征。此外，患有极端胰岛素抵抗的A型综合征的青春期女孩还表现出多囊卵巢形态，并且通常具有极端胰岛素抵抗、系统性雄激素血症（阴蒂肥大、颞秃、肌肉质量增加和声音加深）和黑棘皮病的独特组合。所有这些“自然实验”可能具有很强的遗传成分，但往往似乎随机发生在不同年龄段的女性中，进一步强化了NIH研讨会的发现，该研讨会确定了4种不同的多囊卵巢综合征表型，也说明了与多种病因和不一致的临床表现相关的综合征的复杂性。

最后，对于诊断患有多囊卵巢综合征的女性来说，临床医生不需要识别和了解个别病例中多囊卵巢综合征的确切病因来提供有效的终身治疗。然而，如果我们要提高及时诊断的能力，并为未来预防该疾病提供方法，那么我们必须调查患有该疾病的女性的多个亚群，以更好地定义导致多囊卵巢综合征的各种病因。在那之前，我们需要牢记，这确实是一种多元综合征，看似以不同方式在女性群体中发展，呈现出多样化的表现谱。

参考文献：Polycystic ovary syndrome: consider the entire spectrum Rebar, Robert W. et al.Fertility and Sterility, Volume 121, Issue 6, 934 - 936