子宫内膜容受性的调节机制研究进展！

子宫内膜容受性是母体子宫内膜对胚胎的接受能力，是决定胚胎能否顺利植入的关键因素。良好的子宫内膜容受性对于胚胎植入及成功妊娠至关重要，且对女性生育力的维持具有重要意义，但其复杂的生理过程涉及多种调节因素，具体分子机制尚未完全阐明。本文从免疫、激素、表观遗传及微生物调节等方面对子宫内膜容受性的调节机制进行综述，以期为临床诊疗提供指导，从而改善妊娠结局。

子宫内膜容受性是指子宫内膜在特定时间允许胚胎定位、黏附、穿透及植入的能力，是决定胚胎能否顺利植入的关键因素。良好的子宫内膜容受性对于胚胎植入及成功妊娠至关重要，且对女性生育力的维持具有重要意义。子宫内膜容受性不足可造成胚胎植入失败和植入异常等一系列生殖问题。在导致胚胎植入失败的原因中，胚胎因素约占1/3，剩余2/3主要在于子宫内膜容受性不足及胚胎与子宫内膜同步对话的异常。由此可见，子宫内膜容受性对于成功妊娠至关重要，但其调节过程涉及多种因素，具体分子机制尚未完全阐明。因此，本文从免疫、激素、表观遗传及微生物调节等方面对子宫内膜容受性的调节机制进行综述，以期早期识别子宫内膜容受缺陷，为临床诊疗提供参考。

一、子宫内膜容受性的免疫调节机制

子宫内膜由腔上皮细胞和腺上皮细胞、基质细胞、内皮细胞及免疫细胞等组成，主要受卵巢类固醇激素的调节而发生周期性变化。在妊娠期，这些细胞参与母胎界面微环境的形成、控制滋养层细胞的后续侵入及建立母胎界面的免疫耐受。其中，适当的免疫浸润在调节子宫内膜容受性、胚胎植入及成功妊娠中起着关键作用。蜕膜免疫细胞主要由自然杀伤（natural killer，NK）细胞、巨噬细胞、树突状细胞（dendritic cell，DC）、T淋巴细胞等组成，其中NK细胞约占蜕膜白细胞总数的50%~70%，Mac约占蜕膜白细胞总数的10%~20%，其他细胞则占非常小的比例。

NK细胞是一种细胞毒性淋巴细胞，在先天性免疫中起着至关重要的作用。研究表明，子宫内膜容受性在很大程度上取决于子宫内膜的免疫表型，尤其是子宫NK细胞（uterine NK，uNK）。

Anoshko等通过研究取卵日至植入窗口期（the window of implantation，WOI）的子宫内膜免疫成分的变化，发现植入窗口期CD3−CD56+NK细胞的数量及免疫表型CD8和CD158a的表达均显著增加，而人类白细胞DR抗原（human leukocyte antigen DR，HLA-DR）的表达显著降低。由此可见，uNK细胞的表达改变了植入窗口期子宫内膜的免疫表型，为胚胎植入创造了有利条件。

NK细胞的作用也随着妊娠进展而发生改变：妊娠8~10周，其主要分泌白细胞介素8（interleukin 8，IL-8）、血管内皮生长因子-C、血管生成素-1/2等促进螺旋动脉重塑；而在妊娠12~14周时，其具有分泌炎症因子功能，如分泌干扰素-γ（interferon-γ，IFN-γ）、IL-1b、IL-6和IL-8，有利于提高子宫内膜容受性，促进胚胎成功植入。此外，NK细胞在反复植入失败（repeated implantation failure，RIF）、复发性流产(recurrent pregnancy loss，RPL）患者中存在细胞数量及表面免疫标记物的改变。

Braun等研究发现RIF患者具有更多的CD56+ uNK细胞，而RPL患者具有更多的细胞毒性CD56dimCD16high细胞。因此对于RIF和RPL患者而言，基于子宫内膜的免疫表型而定制免疫疗法可能是一种新的诊疗思路。

巨噬细胞由先天免疫系统中的单核细胞分化而来，具有高可塑性和异质性。其存在于妊娠的各个阶段并参与多种活动，主要包括调节子宫内膜容受性、蜕膜化、胎盘细胞侵袭、血管生成和分娩等。根据活化状态，巨噬细胞可分为M1和M2两种亚型。在妊娠期母胎界面中，大部分蜕膜巨噬细胞表达M2样亚型，并通过产生细胞因子参与组织重塑和免疫反应的抑制。

为了探究M2亚型巨噬细胞在植入中的作用，Ono等通过使用M2亚型巨噬细胞耗竭的CD206-DTR雌性小鼠与Balb/C雄性小鼠自然交配，发现M2亚型巨噬细胞缺失小鼠妊娠期植入数减少，上皮细胞增殖加快。由此可见，M2亚型巨噬细胞对胚胎植入至关重要。

此外，Ding等研究发现巨噬细胞来源的粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF）通过激活PI3K/Akt/Erk1/2信号通路促进滋养层的上皮-间充质转化、迁移和侵袭，有利于胚胎植入。因此，临床上使用宫腔灌注G-CSF来改善薄型子宫内膜患者的子宫内膜厚度，从而提高胚胎种植率和临床妊娠率。

总之，一个反应灵敏的动态免疫系统是成功妊娠的关键。母胎界面的免疫浸润不仅调节子宫内膜容受性更支持胚胎的植入和生长。

二、子宫内膜容受性的激素调节机制

子宫内膜容受性受到雌、孕激素的严格动态调控。在月经周期中，雌激素水平随着卵泡的生长而升高，使得子宫内膜增生、子宫肌层增厚及血液供应增加，而这些都是胚胎成功植入的关键因素。有研究表明，在妊娠早期雌激素通过调节血管生成因子的表达及影响uNK细胞和巨噬细胞的分化而引起免疫耐受，从而在胎盘形成中发挥重要作用。此外，妊娠早期的雌激素水平可以反映优势卵泡的质量和黄体功能，并有助于维持黄体。以上结果显示，雌激素是保持早期妊娠的重要因素。

排卵后雌激素水平开始下降，孕酮上升成为黄体期的主要激素，其促使子宫内膜向分泌期转化，并进一步降低子宫螺旋动脉的阻力指数以增加子宫内膜血流量，最终诱导子宫内膜蜕膜化并进入WOI，使得子宫能够容受接纳胚胎。孕酮缺乏和黄体期缩短促使子宫内膜发育不佳，胚胎植入失败，最终导致RPL。尤其辅助生殖技术（assisted reproductive technology，ART）广泛开展后，大量控制性促排卵（controlled ovarian hyperstimulation，COH）药物对子宫内膜容受性的影响不容忽视。有研究表明，COH周期中HCG扳机日孕酮水平的提前升高会对子宫内膜的转化和内膜容受性的建立产生不利影响，抑制胚胎植入和发育。此外，无论移植卵裂期胚胎还是囊胚，孕酮水平升高均会对体外受精/卵胞浆内单精子注射-胚胎移植（IVF/ICSI-ET）周期的妊娠结局产生负面影响。

由此可见，子宫内膜容受性的建立是在卵巢分泌的雌、孕激素的动态调控下完成的。雌、孕激素异常升高或降低都将导致子宫内膜容受性下降，从而影响胚胎植入。

三、子宫内膜容受性的表观遗传调节机制

近年来，表观遗传调控在蜕膜化相关基因表达和子宫内膜容受性形成中的作用引起了广泛关注。越来越多的研究表明，表观遗传修饰（主要包括DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA）对于妊娠早期的基因重组和特异性基因表达至关重要，其通过调控靶基因表达改变子宫内膜容受性，从而影响胚胎植入、胎盘形成和胎儿生长。

1. DNA甲基化：DNA甲基化（DNA methylation，DNM）是一种最常见的表观遗传调控机制，其参与多种生物学过程的调节。现有研究表明，人类早期胚胎发育中的受精及胚胎植入均与DNM密切相关。接受性子宫内膜的DNA甲基化谱的任何改变都会导致基因畸变，从而影响蜕膜化过程以及胚胎植入。Pathare等通过对健康女性和RIF患者的子宫内膜进行活检发现，RIF患者的差异甲基化显示了448个CpG位点，并且参与子宫内膜容受性的SERPINA5基因在启动子区域甲基化程度降低，基因表达上调。由此可见，RIF患者的子宫内膜存在异常甲基化修饰，这可能与子宫内膜容受不足有关。

同源盒（HOX）基因是子宫内膜生长、分化以及形成最佳容受性所必需，HOXA10是子宫内膜容受性的特征分子标志物，在植入窗口期出现表达高峰。HOXA10表达的减少或其启动子的高甲基化均与子宫内膜容受性降低有关。Wang等通过检测DNA去甲基化剂5-Aza-2'-deoxycytidine（AZA）处理后人子宫内膜癌细胞中的HOXA10及其下游靶基因的表达发现，AZA可通过调控HOXA10从而上调整合素亚基b3（ITGB3）和胰岛素生长因子结合蛋白1（IGFBP1）的表达，这些上调基因在植入期子宫内膜容受性中起重要作用。但是到目前为止，AZA尚未被确定为低生育力妇女子宫内膜容受性的治疗靶点。未来研究可以倾向于将AZA作为治疗不孕症的潜在药物，有可能使得子宫内膜容受性不足的低生育力女性成功妊娠。

2. 组蛋白修饰：胚胎植入和妊娠的另一重要表观遗传调控机制是组蛋白修饰作用。组蛋白可以通过多种方式进行修饰，包括甲基化、乙酰化、磷酸化和泛素化等。组蛋白H3第27位点赖氨酸三甲基化修饰（trimethylation of lysine 27 on histone 3，H3K27me3）与组蛋白H3第27位点赖氨酸乙酰化修饰（acetylization of lysine 27 on histone 3，H3K27ac）是子宫内膜蜕膜化关键基因启动子。蜕膜化后，H3K27ac表达最显著，并且与下游基因表达中度相关。研究人员从人子宫内膜组织中分离出原代子宫内膜基质细胞并在体外诱导蜕膜化，获得了细胞的转录组和表观基因组图谱，发现蜕膜化后上调和下调的基因亚组与其启动子区H3K27ac和H3K27me3修饰的相互变化密切相关，并且富含蜕膜化必需的基因，如WNT4、ZBTB16、PROK1和GREB1等，这一发现表明组蛋白修饰在蜕膜化过程中的重要性。

此外，研究人员使用Pgr-Cre条件性敲除多梳抑制复合体2亚基（EZH2，H3K27me3的一种组蛋白甲基转移酶）的小鼠模型，进一步探索组蛋白三甲基化修饰在植入中的作用。结果表明，蜕膜细胞中EZH2会对抗转化生长因子β（transforming growth factor β，TGF-β）介导的伤口愈合信号以避免母胎界面处的不良伤口愈合反应；相反，缺乏EZH2的蜕膜细胞会分泌TGF-β，诱导成纤维细胞活化，最终导致妊娠失败。EZH2缺失后，H3K27me3相关动态基因沉默被消除，使得介导细胞周期的调节因子在子宫中失调，导致子宫内膜上皮和基质细胞分化缺陷和胚胎侵袭失败。且在Amhr2-Cre条件性敲除EZH2的小鼠模型中，小鼠子宫基底样细胞分化被抑制，子宫腺生成出现明显的缺陷，导致子宫功能受损和妊娠丢失。这些发现证实了EZH2介导的H3K27me3在胚胎植入中的重要作用。

3. 非编码RNA：非编码RNA是指不被翻译成蛋白质的RNA，主要包括微小RNA（microRNA，miRNA）、长链非编码RNA（long noncoding RNA，lncRNA）、环状RNA（circle RNA，circRNA）、核小RNA（small nuclear RNA，snRNA）等，主要功能是参与DNA转录后表达的调节。非编码RNA中当前研究最多的是miRNA，其作为基因表达的关键调节因子发挥作用。随着miRNA识别的增加，其在调节子宫内膜容受性、胚胎发育和胚胎-母体同步对话中的积极作用已被广泛研究。

有研究表明，超过348种miRNA参与调节子宫内膜容受性相关基因的表达，而且这些miRNA的靶基因主要参与胚胎植入阶段的细胞粘附和迁移，尤其miR-183-5p在胚胎粘附中起重要作用，因此miR-183-5p可能成为子宫内膜容受性和成功胚胎植入的生物标志物。母体子宫内膜中的miRNA还是围植入期子宫内膜和胚胎发育的转录组修饰剂。

Yao等构建的小鼠妊娠模型显示，miR-124-3p过表达会显著降低胚胎植入率，并导致子宫内膜上皮表型异常；同时，miR-124-3p失调会对子宫内膜细胞的迁移和增殖产生负面影响，阻碍囊胚发育。由此可见，miRNA在调节子宫内膜功能中具有重要作用。此外，有研究使用DESeq2分析健康育龄女性和RIF患者宫腔液中的miRNA，发现RIF患者中有61种失调的miRNA，并通过外部验证推测出宫腔液中miRNA的异常组成可能通过影响子宫内膜容受性和/或植入期间胚胎-子宫内膜串扰而导致RIF。由此可知，宫腔液中miRNA是一组有应用前景的非侵入性生物标志物，可以在更大的临床试验中进一步研究以评估其临床效用。

总之，表观遗传修饰中的DNA甲基化修饰、组蛋白修饰、非编码RNA参与调节子宫内膜蜕膜化，并对子宫内膜容受性的建立具有重要的作用。

四、子宫内膜容受性的微生物群调节机制

子宫内膜存在微生物群。宫腔微环境作为胚胎种植的直接接触环境，宫腔菌群的平衡和稳定对宫腔微环境具有积极意义。研究发现，宫腔菌群失调会影响子宫内膜发挥正常功能，并对子宫内膜容受性的建立及胚胎植入产生不利影响。

正常情况下，子宫内膜上皮细胞受局部微生物群的影响，在形成物理屏障的同时，通过激活一系列趋化因子和细胞因子对外界刺激作出反应，并且传递信号至黏膜下组织和细胞，维持微环境稳态。

研究发现，子宫内膜具有异质性微生物群，乳酸杆菌是宫腔优势菌属。Kong等研究发现非妊娠女性的子宫内膜具有较高丰度的加德纳菌和普雷沃菌，而妊娠女性则以乳酸杆菌为主，并且乳酸杆菌比例>90%的患者比乳酸杆菌比例<90%（非显性乳酸杆菌）的患者有更高的植入率和妊娠率。由此可见，乳酸杆菌在维持子宫内膜容受性中发挥关键作用。

此外，宫腔微生物群的组成与生殖结局之间存在关联，子宫内膜微生物含量的动态平衡对于促进良好的生殖结局至关重要。Moreno等进行的一项多中心前瞻性观察性研究发现，宫腔乳酸杆菌的消耗和特定病原菌的存在将损害自然受孕和ART后的生殖结局。

以上研究表明，子宫内膜微生物群组成可能是预测生殖结局的生物标志物，为早期识别和治疗不孕症提供了新思路。宫腔菌群与子宫内膜容受性存在着一定关系，但关于子宫内膜微生物群核心组成及其作用的生理机制仍有待研究，未来还需要进行更多的研究以揭示子宫微生物群、母体免疫反应与妊娠结局之间的联系。

五、结语与展望

良好的子宫内膜容受性是健康妊娠的重要基础。近年来，随着辅助生殖技术取得显著性进展，如何改善子宫内膜容受性、提高女性生育力已成为治疗不孕症的关键。目前，国内外研究虽已提出众多影响内膜容受性的相关因素及证据，但具体调节机制及分子水平的研究依旧不足，相关证据亦缺乏说服力，未来仍需更进一步的基础实验和临床研究去探索和验证。

文章来源：周佳慧，杨贵芳，任杰，等.子宫内膜容受性的调节机制研究进展[J].生殖医学杂志，2024,33(10):1395-1400.