【综述】血清β2微球蛋白与脑小血管病相关性研究进展

摘要：脑小血管病是指由多种原因损伤脑部小血管进而引起脑实质病变的一类疾病,是目前老年人群中普遍存在的健康隐患｡其起病缓慢,进行性发展,逐渐累及全脑,可引起卒中､认知障碍等疾病,严重影响人们的生活质量｡该文对近年来血清标志物β2微球蛋白与脑小血管病的相关性研究进行综述,旨在为脑小血管病的早期诊断和预防提供参考,并通过分析二者之间相关病理生理学机制以期为确诊患者的临床治疗提供新思路｡

脑小血管病(cerebral small vessel disease,CSVD)是指各种病因影响脑内小动脉及其远端分支､微动脉､毛细血管､微静脉和小静脉所导致的一系列临床､影像､病理综合征｡CSVD 起病隐匿,早期症状轻微,临床上不易被发现｡CSVD 是一种全脑的动态､弥漫性病理改变,其导致的相关神经功能障碍是逐渐进展的｡CSVD可导致约25%的缺血性卒中和大多数的出血性卒中,并使卒中复发的概率增加1 倍以上｡因此,早期控制CSVD 相关危险因素､识别相关血清生物学标志物､明确CSVD发病机制并针对其发病机制不同环节进行多维度综合干预,对于减少CSVD患病率,延缓疾病进程,甚至逆转CSVD具有重要意义｡根据2013年国际神经影像学血管性改变标准化报告(standards forreporting vascular changes on neuroimaging,STRIVE)的标准,CSVD的主要影像学特征包括脑白质高信号(white matter hyperintensity,WMH)､脑微出血(cerebral microbleed,CMB)､扩大的血管周围间隙(enlarged perivascular space,EPVS)､推测为血管源性的腔隙､近期皮质下小梗死(recent small subcortical infarct,RSSI)和脑萎缩｡最新发布的STRIVE-2 对CSVD影像学特征增加了脑皮质微梗死､脑皮质表面铁沉积､偶发扩散加权成像(DWI)阳性特征｡CSVD的临床诊断主要依靠其影像学表现,Staals等引入的用于评估CSVD严重程度的CSVD影像学总负荷评分已被广泛应用和认可｡CSVD最常见的病因分型为小动脉硬化型以及脑淀粉样蛋白变性型,其他罕见病因分型还包括单基因遗传病型､静脉胶原病型和放射后CSVD｡

目前研究表明,β2 微球蛋白(β2-microglobulin,β2M)在CSVD疾病发生发展过程中具有重要意义,并且β2M也是评价肾小球滤过率的敏感血清标志物｡全身(心脑肾等)微血管功能障碍为系统性病变过程,有共同的损伤和血清生物学标志物｡因此,本文结合国内外最新研究对血清β2M与常见CSVD病因分型(小动脉硬化型和脑淀粉样蛋白变性型)以及不同的CSVD影像学表现的相关性进行综述｡

1 β2M概念及基本特性

β2M是由人类15 号染色体上的一个基因编码的99个氨基酸组成的低分子蛋白(11 800道尔顿),是免疫反应中主要组织相容性复合体1(major histocompatibility complex -1,MHC-1)的β链(轻链)部分,普遍表达于有核细胞的表面,特别是免疫活性细胞,如淋巴细胞和单核细胞,广泛存在于血液､脑脊液､尿液､唾液以及初乳中｡β2M 的二级结构由7 条β 链组成,这7 条链通过单一的二硫键连接成两个β-折叠,呈现典型的免疫球蛋白(immunoglobulin,Ig)结构域β-夹心结构｡正常情况下血清β2M水平相对稳定,恒速产生,经肾小球滤过,99. 9%由肾小管上皮分解释放｡因此,β2M水平升高提示细胞周转增加或肾功能降低｡体液中β2M水平已被用作部分疾病的生物标志物,认为其与自身免疫性疾病､感染､肾脏疾病､外周动脉疾病､心血管疾病､缺血性卒中以及高血压病等密切相关,此外,血清β2M水平变化也与多发性硬化､阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease,AD)､唐氏综合征(Down syndrome,DS)等神经系统疾病相关｡β2M参与引起上述疾病的机制主要为介导免疫炎性反应过程中的抗原表达､T细胞响应､Ig转运以及动脉硬化､凝血功能障碍､氧化应激反应､铁代谢等｡

2 β2M与CSVD常见病因分型的相关性

2. 1 β2M与小动脉硬化型CSVD

血清β2M 是全身小动脉硬化的早期标志物｡小动脉硬化主要表现为小血管中膜平滑肌细胞丢失､纤维透明物质堆积等引起的管腔狭窄以及血管壁增厚､变硬､失去弹性｡β2M与先天性免疫系统和获得性免疫系统密切相关,其可调节宿主对自身和非自身抗原的免疫识别以及Ig 的运输｡β2M与动脉疾病和血管结构变化的相关性与炎性反应相关,β2M可通过介导可溶性黏性分子等炎性反应因子引起平滑肌细胞玻璃样变,进而引起动脉硬化｡此外,β2M对促进血栓形成和组织分裂的单核巨噬细胞的趋化作用可加速血栓形成,参与动脉硬化的发生和发展｡动脉硬化是血管老化的显著特征之一,可导致弹性动脉的缓冲能力降低,而特定条件下,循环中的β2M 可沉积于血管壁引起血管结构改变,使血管顺应性下降｡Joosten等在一项大的嵌套式病例对照研究中,纳入144例女性和143例男性症状性动脉硬化疾病患者,以条件Logistic回归模型估计相对危险度,消除血清肌酐等混杂因素的影响后,结果显示,β2M 与动脉硬化性疾病发生风险相关(RR = 1. 31,95% CI:1. 04 ~ 1. 64)｡近几十年来,以脉搏波速度(pulse wave velocity,PWV)分析动脉硬化程度已经得到了广泛的应用,PWV越快,提示动脉扩张性越差,硬化程度越高,弹性越差｡Saijo等收集8 229名男性和2 194名女性的年度体检数据,排除有冠心病､卒中病史以及相关资料缺失的受试者,最终614名男性和158名女性纳入研究,分析臂踝PWV(brachial-ankle PWV,baPWV)与β2M水平的相关性,该研究根据受试者血清β2M 水平的四分位数进行分组(Q1:0. 9 ~ 1. 3 mg/ dl,Q2:1. 4 ~ 1. 5 mg / dl,Q3:1. 6 ~1. 7 mg / dl,Q4:1. 8 ~ 3. 4 mg / dl),结果显示,4组之间的baPWV差异有统计学意义(P = 0.037),经校正Logistic回归分析显示,第4分位数组受试者β2M水平与baPWV 显著相关(以Q1 为参考,OR = 2.53,95% CI:1. 31 ~ 4. 89),提示血清β2M水平可反映机体动脉硬化严重程度｡Kals等测定了66例外周动脉疾病患者和66例健康体检者血清β2M水平和动脉硬化参数主动脉PWV(aortic PWV,APWV),结果显示,病例组血清β2M水平[(1 858.1 ±472.8)μg/ L比(1 554. 5 ±277. 9)μg/ L]､APWV[(9. 9 ± 2. 2)m/ s比(7. 6 ± 1. 6 )m / s]均明显高于对照组(均P <0.01),线性相关分析结果显示,病例组APWV 与血清β2M 水平呈正相关(r = 0. 47,P < 0. 01),而两者在健康对照组无相关性(r = 0. 14,P = 0. 26)｡以上研究结果提示,β2M参与了动脉硬化的发病机制,其可能通过调节血管免疫炎性反应和影响血管结构与功能促进动脉硬化进程,该作用机制可能同样发生于小动脉硬化,从而影响小动脉结构和功能,引发和加剧CSVD 的病理变化,未来还需要通过β2M与小动脉硬化型CSVD直接相关性的研究加以证实｡

2. 2 β2M与淀粉样蛋白变性型CSVD

Loureiro和Faísca回顾性分析了淀粉样蛋白聚集机制的一系列分子模拟研究,提出β-淀粉样蛋白(amyloid β-protein,Aβ)沉积是交叉β结构的纤维聚集体,β2M是触发Aβ折叠和级联反应的重要单体,是血管淀粉样蛋白沉积的主要成分｡Chiou等的细胞学实验研究认为,淀粉样蛋白物质β2M可破坏细胞内膜深入细胞质,靠近线粒体膜,损伤溶酶体膜致溶酶体酶渗漏,这一过程中,β2M 与细胞脂蛋白､线粒体､溶酶体的相互作用诱导了细胞的坏死和凋亡,引起淀粉样血管病变｡目前常见的淀粉样蛋白变性型CSVD相关疾病为AD､DS｡Dominici等回顾性纳入100例AD患者(简易智力状态检查量表评分< 24分,临床痴呆分级量表分级≥ 1级)､45 例轻度认知障碍患者(简易智力状态检查量表评分24 ~28分,临床痴呆分级量表分级0. 5 级)和100 例健康对照组的临床资料,单因素分析结果显示,AD患者的血清β2M水平高于轻度认知障碍组[(2 063 ±852)ng/ ml比(1 613 ±503)ng/ ml,P < 0. 01]及健康对照组[(2 063 ± 852)ng / ml比(1 832 ± 382)ng / ml,P = 0. 033],提示β2M可能在AD发生发展过程中发挥作用｡有研究认为,AD患者中Aβ和其他淀粉样蛋白如β2M等的可溶性寡聚体可能是导致细胞毒性和细胞功能障碍的起始因素｡Kim等通过定量逆转录聚合酶链式反应､免疫沉淀等方法对正常对照组(7 例)和AD患者(8 例)的海马区及皮质进行分析,结果显示,AD患者脑循环中不稳定的β2M-游离MHC-1 重链较正常对照组增加,认为Aβ诱导的MHC-1-β2M复合体的破坏导致MHC-1-神经细胞黏附分子1 信号转导中断,参与了AD的病理生理过程｡该研究明确了β2M 在AD 病理生理机制中的作用,指出干细胞移植介导的MHC-1-β2M复合体的修复可能是恢复AD患者突触功能的一种治疗策略｡Aβ 在脑中主要有两种形式:Aβ40和Aβ42(40和42 是指氨基酸的数量),Aβ42 可溶性寡聚体可导致氧化应激损伤和线粒体功能障碍,从而诱发下游病理改变,最终进展为AD,因此可作为AD生物标志物之一｡国内一项研究通过建立AD小鼠模型发现,内源性Aβ 和β2M 的聚集体共沉淀于大脑淀粉样斑块的核心区域,靶向注射及清除β2M或干扰二者结合可显著增加或减少Aβ沉积和淀粉样蛋白病变,因此该研究认为AD的神经变性由Aβ 和β2M 组成的致病聚集体共同触发｡由此进一步明确β2M参与了引起AD的病理生理机制,为AD的潜在治疗靶点｡该研究还通过免疫印迹法对27例AD患者和8名非AD健康对照者的血清β2M进行定量分析,结果显示,β2M 表达与AD生物标志物Aβ42水平呈显著正相关(ρ = 0. 569 5,P = 0. 000 4)｡Huang 等根据AD诊断标准(美国国立老化研究院和阿尔茨海默病协会联合制定的标准)将846名认知正常者(使用简易智力状态检查量表和蒙特利尔认知评估量表对受试者进行认知筛查)分为4组[0期(315名):Aβ1-42､磷酸化tau蛋白(phosphorylated tau protein,P-tau)和总tau蛋白(total tau protein,T-tau)读数正常;1期(189名):Aβ1-42异常,但P-tau 或T-tau 正常;2 期(92 名):Aβ1-42异常,P-tau或T-tau异常明显;疑似非AD病理生理改变(250名):有神经变性或tau聚集但Aβ1-42水平正常],以追踪临床前AD患者的血清β2M动态变化,结果显示,血清β2M 水平在1 期(P =0. 000 7)､2期(P < 0. 01)和疑似非AD病理生理改变(P = 0. 001 1)较0 期均升高｡血清β2M水平升高与Aβ1-42､Aβ1-42 / Aβ1-40 降低和T-tau / Aβ1-42､P-tau / Aβ1-42升高有关(均P < 0. 05)｡因此,血清β2M可能是临床前AD的潜在生物标志物,并可能在临床前AD进展的不同阶段具有不同的功能｡

β2M可影响神经细胞的发育及突触可塑性,通过可直接影响神经细胞的自我更新､增殖和神经元分化等特性导致神经损伤和认知功能障碍｡一项DS小鼠模型实验中,研究者对β2M进行了定量免疫印迹分析,观察到DS小鼠的血清β2M水平较野生型小鼠上调,并以T-迷宫､Y-迷宫测试和海马长时程增强效应评估小鼠认知行为和突触功能,将β2M未基因消融的DS患者血清注入试验小鼠(免疫缺陷的B-NDG 小鼠,可以接受静脉注射人类血清,而不产生不良免疫后果),经膜片钳记录发现,小鼠外周血中的β2M能够穿过血-脑屏障进入中枢神经系统,通过拮抗N-甲基-D-天冬氨酸受体损害神经元突触功能引起认知功能障碍;将β2M基因消融的DS患者血清注入试验小鼠或向海马区注射抗β2M抗体可以改善DS小鼠的认知和突触功能,提示β2M可能是DS及其相关认知功能障碍的治疗靶点｡

目前尚未见β2M 与淀粉样变性型CSVD 直接相关的研究,多数研究对以β2M作为淀粉样蛋白主要成分引起细胞坏死凋亡造成淀粉样血管病的机制展开分析｡关于AD､DS与CSVD和神经系统变性疾病的关系仍存争议,并且CSVD与神经系统变性疾病关系错综复杂,机制盘根交错｡CSVD常与神经变性疾病或神经炎性疾病并存,在分子水平上,低灌注和低氧可能是导致神经变性疾病的神经生物学途径的触发因素,即蛋白质错误折叠和蛋白质聚集体沉积,这些分子机制反过来可促进内皮功能障碍､血-脑屏障破坏和淋巴系统功能障碍,进一步加重低灌注率和神经变性､神经炎性反应｡近来部分研究将DS､AD 归为淀粉样变性型CSVD相关疾病,前述相关研究结果也表明,β2M 在AD､DS发生发展过程中发挥关键作用,通过参与淀粉样蛋白的沉积和细胞损伤过程,影响认知功能,在AD和DS中显现为重要的标志物,也可能成为AD､DS认知功能障碍的治疗靶点｡未来关于血管-神经元-炎性反应模型的研究对于发现反映CSVD､神经退行性变和神经炎性反应之间联系的生物标志物具有重要意义｡

3 β2M与CSVD不同影像学表现相关性

3. 1 β2M与WMH

β2M可通过参与中枢神经系统脱髓鞘及胶质细胞增生反应引起WMH｡WMH主要与慢性缺血-低灌注､血-脑屏障破坏和小动脉硬化等引起的神经纤维变性脱髓鞘､星形胶质细胞死亡､胶质增生､轴突减少有关｡β2M 是炎性反应的始发者,其可调节宿主对自身和非自身抗原的免疫识别以及Ig的运输,可诱导多种细胞表达白细胞介素6､白细胞介素8作用于血管内皮细胞,引起血管内皮的炎性反应｡β2M 可以与新生儿Fc 受体结合,磷酸化p38丝裂原活化蛋白激酶,引起小血管的炎性反应和纤维变性｡Hilt 等的研究表明,β2M可通过非典型转化生长因子β 受体信号转导诱导单核细胞促炎表型的分化｡卒中发生时,脑细胞的缺血和缺氧导致脑组织坏死,坏死区大量白细胞聚集,引发以炎性反应､抗炎性反应因子的产生和中性粒细胞聚集为特征的急性炎性反应,中性粒细胞增多可上调β2M 的合成和分泌,提示β2M 与卒中后的慢性炎性反应相关,低灌注后血管内皮受损引起的血-脑屏障渗漏为β2M进入中枢神经系统诱发炎性反应提供了条件｡因此,β2M在WMH发生中的作用机制可能为:(1)启动炎性级联反应触发小血管内皮细胞炎性反应,内皮细胞损伤,管壁增厚､狭窄,导致脑白质区低灌注,神经纤维脱髓鞘､少突胶质细胞增生,进而引发WMH｡(2)通过引起内皮功能障碍,使神经-血管单元受损,血-脑屏障破坏,血浆中有害物质泄漏到血管中层和周围组织,造成脑白质区的慢性泄漏和炎性反应,引发WMH｡刘玥等采用Fazekas量表对62例WMH患者进行评分,结果显示,WMH患者血清β2M水平与Fazekas量表总分呈正相关(r = 0. 252,P < 0. 05)｡一项回顾性研究纳入222例WMH患者,采用Fazekas量表和改良Scheltens量表将其分为轻度组(Fazekas评分:1 ~ 2 分;Scheltens 量表评分:0 ~ 7 分)和中重度组(Fazekas评分:3 ~6分;Scheltens量表评分:8 ~30分),结果显示,中重度组患者血清β2M水平明显高于轻度组(P < 0. 05),β2M 水平升高是中重度WMH 的独立危险因素(OR =1. 685,95% CI:1. 040 ~2. 731)｡因此,β2M与WMH的产生密切相关,其可能主要通过损伤血管内皮细胞引发WMH｡

3. 2 β2M与CMB､脑皮质表面铁沉积

CMB是指血管危险因素(高血压病､年龄等)和脑血管淀粉样蛋白沉积引起小血管破裂或渗漏,形成的脑实质中含铁血黄素的局灶性堆积｡脑深部微出血通常为由高血压引起的血管破裂导致,β2M可通过诱导血管内皮的炎性反应及氧化应激反应促进内皮细胞功能障碍,使血管顺应性下降､动脉硬化,进而引起血管病变破裂,导致CMB｡张晓璞等收集93例60岁以上老年CSVD患者临床资料,平均年龄(73. 13 ± 7. 42)岁,结果显示,血清β2M 水平与发生CMB 呈正相关(r = 0. 545,P <0.01)｡另一项研究纳入95例CMB患者,结果显示,血清β2M水平与CMB总数(r = 0. 249,P < 0.05)､脑深部微出血(r = 0. 241,P < 0. 05)及脑皮质微出血(r = 0. 246,P < 0. 05)均呈正相关,提示血清β2M水平与CMB具有相关性｡

脑皮质表面铁沉积是指慢性血液产物局限在蛛网膜下腔､软脑膜或大脑皮质表面而形成的线样沉积物,其发病机制尚未明确｡研究表明,约60%的淀粉样脑血管病患者组织病理学表现为脑皮质表面铁沉积,提示凸面蛛网膜下腔出血处于慢性期｡脑皮质表面铁沉积的严重程度与神经胶质纤维酸性蛋白阳性反应性星形胶质细胞增多以及缺血组织改变有关｡研究指出,CMB与脑皮质表面铁沉积均是由血液分解产物的沉积引起,出血前发生的一系列事件,包括血-脑屏障渗漏､广泛的血管重塑和淀粉样物质沉积或清除等过程可能均由神经炎性反应介导｡因此,淀粉样脑血管病中β2M的沉积可引起小血管结构改变,血管脆性增加,血液外渗,造成CMB 和脑皮质表面铁沉积｡该沉积随病情发展逐渐出现在血管周围,导致间质液体停滞引起低灌注血管损伤,造成CMB｡同时,Aβ和β2M的沉积也可引起血管壁紧密蛋白丢失､平滑肌细胞纤维蛋白样变性坏死以及通过增加基质降解酶如基质金属蛋白酶(MMP)2､MMP9等使星形胶质细胞释放炎性反应因子,启动炎性反应,引起神经-血管单元损伤,血-脑屏障受损,造成CMB｡

3. 3 β2M与EPVS

血管周围间隙是指围绕脑小动脉､毛细血管和小静脉的充满液体的间隙｡EPVS提示淋巴系统受损,间质液的引流受阻,清除组织中代谢产物的能力受到影响,血管周围间隙内细胞间质液填充,因此出现扩张的现象｡EPVS形成的主要原因为内皮细胞损害､血-脑屏障受损和通透性增加,也可由于皮质和软脑膜动脉壁上的淀粉样蛋白物质沉积导致血管周围间隙内间质液体引流失败所致｡β2M可通过诱导血管内皮炎性反应,使紧密连接受损,血管通透性增加,细胞极性及运输机制改变,进入血管周围间隙的物质增多,造成代谢废物沉积,组织间液引流障碍,导致EPVS｡生理情况下,血管内皮平滑肌细胞可启动动脉壁引流机制促进循环中淀粉样物质的清除,CSVD发生后,血管周围引流受损会导致淀粉样物质聚集在平滑肌细胞周围,血管基底膜和血管下游部分的实质之间的间隙扩大,而淀粉样物质的沉积又会加重引流障碍,引起淋巴清除功能受损｡一项回顾性研究分析93 例脑梗死患者的临床资料,Spearman 相关性分析结果显示,血清β2M 水平与EPVS 呈正相关(r = 0. 466,P <0.01)｡张洁等将142 例小动脉闭塞型卒中患者根据EPVS分级(无EPVS为0级;EPVS≤10 个为1级;11 ~ 20个为2级;21 ~ 40个为3级;> 40个为4级)分为无-轻度组(0 ~ 1级;63例)和中重度组(2 ~ 4 级;79 例),结果显示,血清β2M水平升高是中重度组基底节区EPVS 的独立危险因素(OR =3. 883,95% CI:1. 566 ~ 9. 627,P = 0. 003),血清β2M水平与基底节区EPVS 等级呈正相关(r =0. 487,P < 0. 05),两组血清β2M水平在半卵圆中心区EPVS差异无统计学意义(P = 0. 061)｡既往研究认为,半卵圆中心区EPVS 与血管淀粉样病变密切相关｡而淀粉样物质β2M的沉积提示液体清除功能障碍｡因此,关于β2M 与半卵圆中心区EPVS的相关性未来仍需要大量数据分析研究｡基底节区EPVS 是颅内小血管硬化的早期表现｡β2M可通过其在软脑膜和皮质小动脉基底膜上的沉积引起血管硬化､血管搏动性减弱､低脑血管反应性,从而产生血流动力学改变,造成淋巴系统转运异常,导致基底节区发生EPVS｡因此,在病理状态下,β2M在EPVS的形成过程中具有重要作用,其作为淀粉样沉积物组成可引起间质液引流障碍,同时作为炎性反应始动者,又可导致血管壁受损,造成周围间隙物质堆积,促进EPVS的形成｡

3. 4 β2M与RSSI､推测为血管源性的腔隙

RSSI是指颅内单一穿支动脉供血区域内近期(3周内)发生的梗死｡腔隙一般指多种原因引起的皮质下圆形或卵圆形充满液体(或脑脊液样)的空腔,是RSSI的结局之一｡关于RSSI 与腔隙的发病机制目前尚不完全明确,多与穿支动脉栓塞､动脉硬化等相关｡Huo 等认为,β2M 通过促进单核巨噬细胞的趋化作用加速血栓形成,参与动脉硬化的发生和发展,影响微循环系统的血流动力学,可能与腔隙的产生相关｡因此,β2M可能通过损伤血管内皮细胞,导致活性素减少,影响纤溶酶,纤维蛋白原增加,使得机体处于高凝状态,引发小栓塞的形成,栓子脱落造成RSSI,后逐渐演变为腔隙｡在一项探讨β2M在糖尿病合并腔隙性脑梗死(lacunarinfarct,LI)发病中作用的研究中,纳入127 例LI患者,结果显示,糖尿病合并LI组(65 例)及非糖尿病合并LI 组(62 例)血清β2M 水平均较健康对照组(60例)高[分别为(2.57 ±1.46)､(2. 12 ±1. 25)mg/ L比(1. 82 ± 1. 02)mg / L,P < 0. 01],而对糖尿病合并LI组患者进行Pearson 直线相关分析显示,LI数目与血清β2M水平无关(r = 0. 241,P = 0. 154)｡因此,血清β2M水平与腔隙､RSSI的相关性仍需大量的临床队列研究证实,同时也需要更深入的病理生理学机制研究进行相关性探讨｡

3. 5 β2M与脑皮质微梗死､偶发DWI阳性病灶

脑皮质微梗死主要与淀粉样脑血管病有关｡偶发DWI阳性病灶指偶然发现的不伴局灶性神经功能障碍的病变,可演变为WMH､腔隙或陈旧性皮质微梗死等,其在一般人群中少见,在淀粉样脑血管病患者中发生率可达23% ｡脑皮质微梗死与偶发DWI阳性病灶为近来新提出的CSVD 影像学表现,发生机制尚不明确｡病理生理学上,导致CSVD的分子机制与导致神经变性和神经炎性反应的神经生物学途径相互关联,低灌注和低氧可能是导致神经退行性变的神经生物学途径的触发因素,同时促进内皮功能障碍､脑血管反应性受损､血-脑屏障破坏和淋巴途径紊乱,形成恶性循环,进一步放大低灌注和神经变性､神经炎性反应的作用｡因此,血管内皮受损后β2M进入中枢神经系统诱发的炎性反应可能是引起脑皮质微梗死与偶发DWI 阳性病灶的机制,但目前尚无β2M与二者之间直接因果关系的研究,仍需相关生物实验研究及大样本数据分析证实｡

4 总结

目前临床上诊断CSVD 主要依靠影像学检查,但仍存在一定的局限性,如花费高､耗时､不适合有禁忌证的患者等｡CSVD 病因复杂,研究出低成本且易获得的生物标志物对于CSVD的预测及诊断尤为重要｡β2M主要以其诱导的免疫炎性反应以及淀粉样物质特性参与CSVD的发生和发展,但目前关于二者之间的相关性仍具有很大研究空间,未来可着手于β2M与传统炎性反应标志物的相关性研究,探索其在特定疾病中与其他混杂因素之间的相互作用､病原学分析等｡脑萎缩主要与遗传､免疫感染､外伤､神经毒性等因素相关,目前尚无β2M与脑萎缩的相关性研究,未来需进一步探讨｡本文未涉及单基因遗传病型､静脉胶原病型和放射后CSVD,未来对此类CSVD的研究也不可或缺｡