Nat Med：Dazodalibep治疗干燥综合征患者的疗效及安全性

干燥综合征（Sjögren's disease, SjD）是一种慢性、全身性自身免疫疾病，其特征是唾液腺和泪腺的单核细胞浸润及自身抗体的产生。该病的主要症状包括口干、眼干，常伴有疲劳和关节疼痛，严重影响患者的生活质量。目前，SjD没有获得批准的疾病修饰疗法，因此对治疗SjD的有效药物的需求迫在眉睫。CD40/CD40配体（CD40L）通路在SjD的发病机制中扮演重要角色，参与调节先天性和体液免疫反应。Dazodalibep（DAZ）作为一种CD40L拮抗剂，通过阻断T细胞、B细胞及抗原呈递细胞之间的共刺激信号，有望抑制驱动SjD的免疫反应。本研究旨在评估DAZ对SjD患者的疗效及安全性，探索其在抑制SjD相关免疫反应中的潜力。

本研究为一项双盲、安慰剂对照的随机交叉二期临床试验，分为两组不同的干燥综合征患者人群。第一组为中至重度全身性疾病活动患者，第二组为症状负担过重但全身器官受累较少的患者。所有参与者均符合2016年美国风湿病学会/EULAR标准，分别在基线时接受欧洲抗风湿病联盟干燥综合征疾病活动指数（ESSDAI）和患者报告指数（ESSPRI）的评估。第一阶段，所有患者随机接受DAZ（1500毫克）或安慰剂，前3次静脉输注间隔两周，接下来的4次间隔四周。在第二阶段，进行交叉设计，安慰剂组患者转为接受DAZ，DAZ组转为接受安慰剂，继续进行为期5次的治疗。主要终点为两组患者在第169天时的ESSDAI和ESSPRI评分变化，次要终点包括疲劳评分、眼表疾病指数（OSDI）和全球严重程度印象（PGIS）评分的变化。

结果显示，在第一组中，74名患者被随机分配，DAZ治疗组的ESSDAI评分从基线的10.7±4.3减少至第169天的6.3±0.6，显著优于安慰剂组的4.1±0.6（P=0.0167）。同时，72.2%的DAZ组患者在ESSDAI评分上达到至少3分的改善，而安慰剂组仅为59.5%。在疲劳改善方面，DAZ组FACIT疲劳评分提高了8.1±1.6，而安慰剂组仅提高了5.8±1.6。在第二组中，109名患者被随机分配，DAZ治疗组的ESSPRI评分从基线的6.9±1.4下降至第169天的1.8±0.2，而安慰剂组的改善幅度为0.5±0.2（P=0.0002）。在症状缓解方面，66.7%的DAZ组患者症状减轻了1分或更多，而安慰剂组仅为32.7%。此外，DAZ组患者的CXCL13水平显著下降，表明DAZ可有效抑制炎症反应。

人群2的ESSPRI治疗结局，包括基线时症状负担不可接受和全身器官受累有限的受试者

本研究结果表明，Dazodalibep在干燥综合征患者中具有显著的临床疗效，尤其在减少系统性疾病活动及改善症状方面表现突出。通过阻断CD40/CD40L通路，DAZ能够有效抑制与SjD相关的免疫反应，尤其是在中重度患者中，其显著降低了疾病活动指数，并改善了患者的疲劳、口干和眼干症状。DAZ疗法的良好耐受性和安全性也为其成为干燥综合征的一种潜在治疗选择提供了有力支持。这些结果进一步验证了CD40/CD40L通路在SjD发病机制中的关键作用，未来可通过进一步临床研究推动DAZ的应用与发展。

原始出处：

CD40 ligand antagonist dazodalibep in Sjögren's disease: a randomized, double-blinded, placebo-controlled, phase 2 trial. Nat Med. 2024 Jun;30(6):1583-1592. doi: 10.1038/s41591-024-03009-3. Epub 2024 Jun 5. PMID: 38839899; PMCID: PMC11186761.