我国学者发现阿尔茨海默病新型致病基因突变——上海APP突变

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD），俗称“老年痴呆症”，是一类主要发生于老年人且以进行性认知功能障碍、行为损害为特征的中枢神经系统退行性病变。目前，全球约有5000万人罹患阿尔茨海默病。随着人类平均寿命增长，老年化社会加剧，阿尔茨海默病的患病率也在不断上升，预计到2050年，阿尔茨海默病患者将增加至1.5亿以上。

阿尔茨海默病可根据发病年龄分为早发性阿尔茨海默病（EOAD）和晚发性阿尔茨海默病（LOAD），前者通常在30-50岁之间发病，不超过65岁，而后者在65岁以后发病。前者只占阿尔茨海默病的不足1%，但具有家族遗传特征，通常与APP、PSEN1和PSEN2这三个基因突变有关。

而一项最新研究显示，一种新发现的“Shanghai APP”突变，却与晚发性阿尔茨海默病（LOAD）有关。

近日，上海交通大学医学院附属瑞金医院王刚教授、复旦大学药学院付伟教授、武汉大学人民医院张振涛教授等在 Genes ＆ Diseases 期刊发表了题为：E674Q (Shanghai APP mutant), a novel amyloid precursor protein mutation, in familial late-onset Alzheimer's disease 的研究论文。

研究团队在一位70多岁出现记忆力衰退的典型的晚发性阿尔茨海默病（LOAD）患者身上发现了一种新突变，其淀粉样前体蛋白（APP）存在E674Q突变（APP蛋白第674位的谷氨酸突变为谷氨酰胺），研究团队将这一突变命名为Shanghai APP突变，并进一步证实了其广泛存在β淀粉样蛋白（Aβ）沉积，而这是阿尔茨海默病（AD）的关键标志。

通过分子动力学模拟和体外实验，研究团队发现E674Q突变导致APP加工增加和β淀粉样蛋白（Aβ）的产生，Aβ是一种与阿尔茨海默病相关的毒性蛋白。此外，生化聚集实验表明，E674Q肽比野生型肽具有更高的聚集性，特别是形成了连接多个原纤维的细丝。

为了进一步研究该突变在体内的影响，研究团队通过腺相关病毒（AAV）载体将E674Q突变的APP基因导入两个月大的小鼠大脑海马区。结果显示，E674Q突变在小鼠模型中导致学习行为受损和病理负担增加，证明了其在阿尔茨海默病中的致病作用。

E674Q突变APP的替代表现出强烈的淀粉样蛋白的形成，据悉，这是淀粉样蛋白加工序列中唯一已知的导致晚发性阿尔茨海默病（LOAD）的致病突变。这一发现意义重大，为了解LOAD的发展开辟了新的途径，也有望为患有这种形式的阿尔茨海默病的患者带来更有效的治疗方法。

新的Shanghai APP突变的发现，为深入研究晚发性阿尔茨海默病（LOAD）的分子机制提供了一个独特的机会。进一步研究该的影响对于探索可能减缓或停止阿尔茨海默病进展的靶向治疗或干预措施的潜在发展至关重要。通过了解这种特定突变如何导致LOAD的发生和发展，科学家们可能设计出预防或治疗这种毁灭性疾病的新策略，最终改善数千万阿尔茨海默病患者及其家属的生活质量。

论文链接：

https://doi.org/10.1016/j.gendis.2023.02.051