新曙光！３期临床试验证实：Donanemab 可显著减缓早期阿尔茨海默病患者的认知和功能下降

“我觉得好像我所有的叶子都要掉光了，那些树枝，那些狂风和暴雨。我已经搞不明白发生的一切了，我再也没有栖身之地了”。电影《困在时间里的父亲》展现出阿尔茨海默患者最痛苦的一面。叶子对于阿尔茨海默患者来说就像是记忆，当记忆被分割成无数个碎片，再随机拼接，错乱的时间，空间，人物，慢慢的忘记了自己所爱的人，忘记爱自己的人，甚至忘掉自己，忘掉发生的一切，忘记自己存在过的，活过的痕迹。

阿尔茨海默病是一种致命性的疾病，会导致记忆力和其他认知能力的进行性下降。阿尔茨海默病引起的痴呆是最常见的痴呆形式，占所有痴呆病例的 60% 至 80%。目前，全世界有超过 5500 万痴呆症患者，预计到 2050 年，这一数字将增加到近 1.39 亿。全世界每年新诊断出超过 1000 万例痴呆症病例，这意味着每 3.2 秒就有一例新病例，这极大地增加了社会和家庭的照顾负担。而这一增长大部分将发生在中国、印度和拉丁美洲等快速发展和人口密集的地区。

近几十年来，尽管科学界在阿尔茨海默病上投入了许多精力，但目前仍然没有十分有效的治疗方案来预防或治愈阿尔茨海默病。2023年5月4日，TRAILBLAZER-ALZ 2的 3 期临床研究获得了阳性结果，结果显示donanemab显著减缓了早期阿尔茨海默病患者认知和功能的下降。Donanemab 达到了基于阿尔茨海默病综合评分量表（iADRS）评估的从基线到18个月的主要终点。试验的主要终点指标iADRS是评估患者认知和日常生活能力，例如管理财务、驾驶、参与兴趣爱好活动和谈论时事。

同时，研究也达到了评估认知和功能下降的所有次要终点，并显示出与主要终点结果程度相似的具有高度统计学显著性的临床获益。基于这些结果，礼来将尽快开展全球范围内的递交工作，并预计在本季度内向FDA递交上市申请。此外，礼来将与 FDA 以及全球其他监管机构合作，推动药物尽快获批。

Donanemab可显著减缓早期阿尔茨海默病患者认知和功能的下降

Donanemab靶向Aβ的特定形式，即N端第3位焦谷氨酸化的Aβ，简称N3pG-Aβ。这种N3pG-Aβ更容易聚集，因而成为备受关注的AD治疗靶点。

TRAILBLAZER-ALZ 2 是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在评估Donanemab 的安全性和有效性。该研究招募了患有早期症状性阿尔茨海默病 (AD) 的患者，包括AD源性的轻度认知障碍 (MCI) 和轻度痴呆阶段，并存在确证的AD神经病理的患者，受试者一旦达到预设的脑淀粉样蛋白斑块清除状态后即可被认为完成了Donanemab的给药。受试者在试验中会通过脑tau蛋白沉积水平（tau蛋白是一种可预测阿尔茨海默病疾病进展的生物标志物）进行分层。该研究的主要分析人群 (n=1182) 是由存在中等tau蛋白水平和阿尔茨海默病临床症状的受试者所组成，并具有足够的把握度。

研究结果如下：

１，主要终点指标(iADRS)显示Donanemab延缓了认知功能下降达35% (p<0.0001)，且另一个重要的关键次要终点指标（临床痴呆评分， CDR-SB）显示18个月后Donanemab延缓下降36% (p <0.0001)。

２，47% 的Donanemab受试者 1年时间的CDR-SB 评分无下降，CDR-SB 是评估疾病严重度的关键指标（相比而言，安慰剂组的数据为 29%，p<0.001）。

３，由于达成了斑块的彻底清除，52% 的受试者在 1 年时间完成了donanemab给药，72% 的受试者在 18 个月时完成了Donanemab给药。

４，接受donanemab 治疗的受试者在 18 个月时日常生活能力下降的程度减缓了40% [根据阿尔茨海默病合作研究——工具性日常生活能力量表 (ADCS-iADL) 测量，p<0.0001]。

５，与安慰剂相比，接受Donanemab治疗的受试者疾病进展到下一阶段的风险降低了 39%（通过CDR-Global Score评分测量，HR=0.61；p<0.001）。

另外，在这项研究中，研究人员还招募了少部分基线 tau蛋白水平高的受试者 (n=552)，代表着疾病进展至稍后阶段的AD患者。试验入组的这些tau蛋白高水平的受试者会和tau蛋白中等水平的受试者整合到一起进行额外的主要分析 (n=1736)。在这一整合人群中，Donanemab依然在所有临床终点（p<0.001）中都显示出有意义的阳性结果，CDR-SB 和 iADRS 评分分别显示donanemab可减缓29%和22%的下降。

Donanemab可显著减少脑斑块，且发生脑肿胀和出血风险相对轻微

试验中淀粉样蛋白相关性影像异常（ARIA）的发生率与2期研究 TRAILBLAZER-ALZ 结果一致。ARIA在这一类清除淀粉样蛋白斑块抗体药物中都有观察到，最常见的表现是大脑一个或多个区域出现暂时性的肿胀 (ARIA-E) 或微出血或表面铁沉积 (ARIA-H)，这两种情况都可以通过核磁共振成像检测到。

在整个Donanemab治疗组中，24.0% 的受试者发生 ARIA-E，其中6.1% 出现症状性ARIA-E。ARIA-H 发生率在Donanemab治疗组为 31.4%，而安慰剂组则为13.6%。大多数 ARIA 病例为轻度至中度，并可在适当的治疗监测下消退或者稳定。ARIA 通常没有症状，但可能会发生严重和危及生命的事件。在这项研究中，严重 ARIA 的发生率为 1.6%，包括两名归因于ARIA 而死亡的受试者和另一名在出现严重 ARIA 事件后死亡的受试者。8.7% 的受试者发生了输液相关反应，大多数病例的严重程度为轻度至中度。

礼来制药神经退行性疾病领域研发副总裁、Avid Radiopharmaceuticals总裁Mark Mintun 博士表示，“我们因 Donanemab可能提供的潜在临床获益而感到鼓舞，虽然正如很多治疗使人衰弱和致命疾病的有效疗法一样，该疗法也可能存在严重且危及生命的相关风险。我们注意到研究结果显示处于疾病早期病理阶段的患者可能对靶向淀粉样蛋白的治疗最有效。”

“这些3期数据证实了我们在TRAILBLAZER-ALZ 研究中所观察到的获益。这也意味着如果Donanemab获得批准，将是早期症状性阿尔茨海默病患者治疗方式的里程碑，并将帮助他们继续参与有意义的活动。”礼来公司执行副总裁兼礼来神经科学总裁Anne White表示。 “我们相信我们的研究数据符合医疗保险和医疗补助服务中心 (CMS) 所描述的‘高水平证据’，这也是重新考量其国家医疗覆盖指标的触发因素。患有早期阿尔茨海默病的患者需要并且应该获得全面的保障和已获批的疗法。”