Nature重磅：先天免疫系统反应蛋白IFITM3在阿尔茨海默病中的作用

阿尔茨海默病(AD)是一种致命的神经退行性疾病。在组织病理学上，AD的特征是脑中存在细胞外斑块(Plaques)和细胞内神经原纤维缠结 (Neurofibrillary Tangles)。斑块的主要成分为β-淀粉样蛋白（Aβ）被认为是重要的AD致病因子。Aβ来源于淀粉样蛋白前体蛋白（APP）通过两种蛋白酶β-分泌酶（BACE1）和γ-分泌酶产生N和C末端Aβ。γ-分泌酶是由四个必需亚基组成的大分子复合物：尼卡斯汀（NCT），早老素1（PS1）或早老素2（PS2），Pen-2和Aph-1。PS1/PS2是γ-分泌酶的催化亚基. PS1/PS2和APP突变引起家族性AD (FAD)，表明了γ-分泌酶在AD中的重要作用。 

AD可以分为家族性AD（FAD）和迟发性AD（LOAD），虽然两种AD的病理特征和功能连接性相似，然而人们对γ-分泌酶在迟发性阿尔茨海默病中的作用知之甚少。尽管目前四个必需亚基对γ-分泌酶的调节已经被研究的比较充分，最近的研究表明，γ-分泌酶还有两个独特的特征: 1)只有一小部分的γ-分泌酶四亚基复合物具有催化活性; 2)γ-分泌酶可以被γ-分泌酶非必要调节蛋白调节。然而，鉴定γ-分泌酶调节蛋白一直是一个巨大的挑战。首先，调节蛋白对γ-分泌酶活性影响的性质是调节性的，而不是必需的。换句话说，与消除酶活性的必需组分不同，调节蛋白仅适度改变γ-分泌酶活性。其次，调节蛋白与γ-分泌酶之间的相互作用是有条件的,取决于特定的细胞环境, 例如缺氧诱导因子1α（Hif1α)对γ-分泌酶的调节。因此，寻找γ-分泌酶调节蛋白需要开发新的方法。

2020年9月2日，纪念斯隆·凯瑟琳癌症研究中心的李月明教授在Nature杂志上发表了文章The innate immunity protein IFITM3 modulates γ-secretase in Alzheimer’s disease。这项研究开发了一种无偏见的化学生物学和功能方法，使用小分子γ-分泌酶调节剂(GSMs)鉴定γ-分泌酶调节蛋白。GSMs特异地抑制Aβ42产生而不影响其他位点和底物切割, 已经成为AD药物开发有前途的策略之一。通过使用E2012 BPyne GSM探针，鉴定出了调节蛋白——先天免疫系统反应蛋白IFITM3。IFITM3具有广泛的抗病毒活性，可作为先天免疫应答中抵抗感染的第一道防线，例如甲型流感病毒和寨卡病毒。

这项工作主要发现有： 

1. IFITM3是γ-分泌酶复合物的一部分。

2. IFITM3上调γ-分泌酶活性以产生Aβ。细胞中IFITM3的敲低和敲除（KO）减少γ-分泌酶活性，KO细胞中IFITM3的重新表达完全恢复了这种活性。

3. IFITM3表达随着衰老和FAD突变而增加。IFITM敲除可以降低5XFAD小鼠中的γ-分泌酶活性和斑块沉积。

4. 一部分迟发性AD（LOAD）患者具有较高水平的IFITM3蛋白，并表现出较高的γ-分泌酶活性以产生Aβ。重要的是，L505（基于γ-分泌酶活性的探针）标记的IFITM3与LOAD脑中Aβ产生的γ-分泌酶活性之间的强相关性表明IFITM3影响Aβ产生。

5. IFN-γ可处理诱导原代神经元培养物中的IFITM3表达，并直接增强γ-分泌酶活性。此外，其他促炎细胞因子IL-6和IL-1β在人星形胶质细胞（Aβ的另一来源）中诱导IFITM3表达，导致γ-分泌酶活性增加。因此，任何炎症状况都可以驱动IFITM3介导的Aβ产生。

6. 最后，证明了IFITM3靠近γ-分泌酶的活性位点，这是第一个被活性定点抑制剂标记的γ-分泌酶调节蛋白。这些抑制剂用于鉴定γ-分泌酶（Nature 405689-694（2000））。

总之，这项工作为几个令人兴奋的领域做出了重大贡献：γ-分泌酶调节神经炎症/免疫Aβ介导的抗感染活性和AD风险。最近的遗传学研究强调了神经炎症在AD发病机制中的重要角色，然而，过去工作的大部分集中在Aβ的清除上。这项工作揭示了神经炎症调节γ-分泌酶活性并因此影响Aβ产生的独特机制。这表明对大脑的免疫攻击，例如微生物或病毒感染，可以促进Aβ的产生，支持Aβ在先天免疫系统中起作用的假设。IFITM3作为一种免疫开关，可以增加γ-分泌酶活性和Aβ产生的抗微生物活性，可能导致增加老年痴呆症的风险。此外，这项工作首次确定了LOAD亚群，这对于了解该疾病的具体机制和开发精确药物治疗非常有价值。这项工作还为研究γ-分泌酶调节蛋白在不同生理和病理条件下对γ-分泌酶的调节开辟了新途径。IFITM3可以作为一个值得考虑的生物标志物和药物靶标，在对迟发型阿尔兹海默症病人的分类中可以起到很好的区分，并为其制定个性化治疗。

图注：IFITM3蛋白是连接感染/先天免疫与Aβ产生/AD风险的桥梁。（左）在诸如炎症条件下，星形胶质细胞和小胶质细胞释放促炎因子；（中）促炎因子上调神经元和星形胶质细胞中的IFITM3的表达，增加γ-分泌酶活性和Aβ产生；（右）Aβ作为抗细菌/病毒蛋白发挥部分免疫功能。反过来，Aβ进一步增加AD发生的风险。