Circ Res 北京大学郑铭团队发现心脏纤维化内源性抑制因子PDCD5

心脏纤维化可发生在多种心血管疾病如高血压、心肌梗死、心肌肥厚等发展过程中。例如，心肌梗死发生后，损伤区炎症细胞募集并分泌炎性细胞因子，激活肌成纤维细胞，分泌大量胶原等细胞外基质成分，对损伤的心脏组织进行瘢痕修复，引起心脏结构和分子的重塑。进行性心脏纤维化可引起心功能障碍，是心衰的独立危险因素，也是心梗后患者死亡的主要原因。因此，探索心肌梗死后心脏纤维化重塑的分子机制，将为临床抑制及治疗心梗后心脏进行性纤维化甚至心力衰竭提供新的思路和药物作用靶点。北京大学基础医学院郑铭团队前期研究发现，程序性细胞死亡分子5 (Programmed Cell Death 5, PDCD5)在心肌肥厚时上调，通过调控心肌细胞肌浆网钙信号，负反馈性抑制心肌细胞肥大(Hypertension, 2018)。然而，PDCD5在心脏纤维化重塑过程中是否发挥作用尚未有研究报道。

2023年6月22日，该团队在前期研究基础上，在Circulation Research在线发表了题为“TGF-β1/SMAD3 regulates programmed cell death 5 that suppresses cardiac fibrosis post-myocardial infarction by inhibiting HDAC3”的研究论文，揭示了PDCD5作为经典纤维化通路TGF-β/SMAD3的新靶点，负反馈性抑制心脏纤维化的作用及机制。

该研究发现，在心脏纤维化患者血清中PDCD5蛋白水平升高；心梗后纤维化小鼠心脏组织以及纤维化因子刺激的心脏成纤维细胞中也发现PDCD5升高。在心脏成纤维细胞中通过腺病毒过表达PDCD5或PDCD5重组蛋白处理可抑制TGF-β1刺激所致纤维化蛋白的升高，而敲低PDCD5则加重细胞纤维化。

研究者进一步发现，纤维化通路的经典转录因子SMAD3在心脏纤维化过程中直接转录激活PDCD5；上调的PDCD5与组蛋白去乙酰化酶3 (HDAC3)相互作用并促进HDAC3泛素化降解，从而抑制心脏纤维化。

小鼠成纤维细胞特异性地PDCD5基因敲入(PDCD5 knock-in)可显著改善小鼠心肌梗死后的心脏纤维化，增强心功能；而AAV9介导的HDAC3过表达则会逆转由PDCD5基因敲入所发挥的抑制小鼠心脏纤维化作用。

综上，该研究揭示了PDCD5是经典纤维化信号TGF-β/SMAD3的新靶点，在心梗后心脏纤维化患者和纤维化小鼠心脏中上调，并通过抑制HDAC3负反馈性干预纤维化进展。本研究提示PDCD5是心脏纤维化的内源性稳态调节因子，在干预纤维化重塑相关的心血管疾病中具有重要的转化前景。

北京大学基础医学院生理与病理生理学系翁琳博士后及北京大学人民医院国家创伤医学中心叶菁菁助理研究员为论文的共同第一作者，北京大学基础医学院郑铭研究员为论文的通讯作者。该论文得到国家重点研发计划及国家自然科学基金等多个项目的支持。

原文链接：

https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.123.322596