干货！Hcy水平与PCOS代谢及妊娠结局相关性研究进展

多囊卵巢综合征（PCOS）是最常见的妇科内分泌疾病之一，在临床上多表现为雄激素水平升高、持续少排卵或无排卵、卵巢多囊样改变等，常伴有胰岛素抵抗和肥胖。研究发现PCOS患者的发病机制与同型半胱氨酸水平升高有很强的相关性，同型半胱氨酸水平的升高增加了PCOS患者胰岛素抵抗、肥胖、高血压、高雄激素血症、排卵减少和流产的风险，并且是PCOS患者不良妊娠结局的潜在危险因素。本文综述了近年来PCOS与同型半胱氨酸之间的相关研究，为同型半胱氨酸在PCOS中的研究提供参考依据。

多囊卵巢综合征（PCOS）是育龄期妇女中一种复杂的内分泌紊乱性疾病，占无排卵性不孕病例的近80%，以月经不调、月经稀发或无排卵、高雄激素血症为典型特征。其确切的病因尚不明确，发病机制可能与多种因素相互作用有关，比如胰岛素抵抗、肥胖、高雄激素血症、遗传因素以及环境因素等。

同型半胱氨酸（Hcy）是一种含硫的血管损伤性非蛋白氨基酸，是动脉粥样硬化、高血压、血管钙化和动脉瘤等多种血管疾病的独立危险因素。近年来多个研究评估了PCOS人群的Hcy水平，发现患有胰岛素抵抗、体内雄激素水平升高、代谢失调的PCOS患者血浆Hcy水平有统计学意义上的升高。本文综述了近年来PCOS与Hcy之间的相关研究，旨在探讨PCOS的代谢特征、妊娠结局与Hcy水平之间的关系。

一、血清Hcy水平与

PCOS患者代谢特征之间的相关性

1.Hcy与胰岛素抵抗（IR）：

PCOS患者约有50% 存在不同程度的IR及代偿性高胰岛素血症。IR是PCOS常见的病理特征，由IR引起的高胰岛素血症是PCOS的重要发病环节之一。胰岛素是由胰岛B细胞分泌的一种蛋白类激素，可以促进血糖的代谢和蛋白质的合成，当机体内的胰岛素敏感性下降时，蛋白质的合成作用会减弱，分解作用会增加，致使机体内的游离氨基酸包括蛋氨酸和半胱氨酸水平会升高。

蛋氨酸和半胱氨酸作为Hcy代谢中的一环，当这两种氨基酸的水平升高时，会造成Hcy代谢障碍，引起Hcy水平的升高。有研究表明，PCOS患者血浆内Hcy水平升高与IR有关，胰岛素通过调节胱硫醚β合酶（Hcy代谢的关键酶）的转录，下调亚甲基四氢叶酸还原酶的活性或影响肾小球滤过，影响血浆Hcy的清除，使血浆Hcy浓度升高。动物实验发现Hcy水平升高可通过抑制雌激素调节M2巨噬细胞极化，从而促进PCOS小鼠的IR和脂肪组织炎症。

在临床上，对于存在IR的PCOS患者通常会给予胰岛素增敏剂——二甲双胍治疗。Kayacık等通过分析PCOS患者经过二甲双胍治疗前后的体质量指数（BMI）、总胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、空腹血糖和Hcy水平变化，发现治疗后PCOS患者的BMI、Hcy、空腹血糖水平均显著降低（P＜0.05），患者的血脂水平则无明显变化。说明二甲双胍治疗对PCOS患者的BMI、Hcy水平及空腹血糖均有影响，会相应的降低PCOS患者的BMI，改善Hcy水平升高及血糖升高的状态。

2.Hcy与高雄激素血症（HA）：

HA的形成主要是由于PCOS患者的下丘脑-垂体-卵巢轴调节功能异常，使机体分泌过量的黄体生成素，刺激卵巢间质、卵泡膜细胞产生过量的雄激素，促使机体内的雄激素水平升高，最终形成HA。过量的雄激素通过复杂的机制影响颗粒细胞功能和卵泡发育，导致肥胖和IR。

有研究发现，雄激素的水平会影响Hcy的代谢，雄激素可以下调颗粒细胞中Hcy代谢酶的表达，使机体内的Hcy产生过多，打破Hcy代谢平衡，使Hcy在体内不断蓄积，从而引起高同型半胱氨酸血症（HHcy）的发生。长期使用雄激素合成药物，会导致Hcy的水平升高。Li等通过病例对照研究发现，临床上年龄≤35岁的PCOS合并HA患者血清Hcy和总睾酮浓度显著高于对照组，因此认为血清总睾酮水平升高是PCOS患者Hcy升高的主要因素，在Hcy和雄激素的综合影响下，PCOS患者发生HA的风险进一步增加。

3.Hcy与肥胖、维生素缺乏：

PCOS患者主要表现为腹型肥胖，且腹型肥胖患者更易发生糖脂代谢紊乱。Hcy和腹型肥胖是代谢综合征（MS）和心血管疾病死亡的危险因素，二者可能对MS和心血管疾病死亡风险产生联合影响。Wang等通过Meta分析研究发现正常对照组的Hcy浓度显著低于肥胖患者，非肥胖型PCOS患者的Hcy浓度低于肥胖型PCOS患者。说明PCOS患者发生肥胖，可以导致体内Hcy水平升高，而Hcy水平的升高会加重PCOS患者发生肥胖及MS的风险，两者之间相互影响。

Hcy是一种含硫非必需氨基酸，不能直接从食物中获取，需要通过蛋氨酸循环产生，维生素B6、维生素B12作为辅因子在Hcy代谢中发挥着重要作用。当体内维生素B6、维生素B12缺乏时，机体内的Hcy不能有效转化为其他物质被利用或者排出体外，会使Hcy在体内不断蓄积，造成Hcy水平的升高。研究证实，维生素B6、维生素B12和叶酸的治疗，可以改善PCOS患者体内的胰岛素抵抗并降低Hcy水平。

4.Hcy与遗传代谢：

机体内的Hcy水平受到参与蛋氨酸代谢过程中的各种酶及辅因子影响，最主要的是甲硫氨酸合成还原酶（MTRR）、胱硫醚β合成酶（CBS）和亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR），这三种酶的基因发生突变或者缺乏时，会使体内的Hcy不能有效转化，其代谢途径就会受到影响，致使机体内的Hcy浓度升高，最后导致HHcy的发生。在机体内，MTHFR和MTRR这两种酶的活性主要受到三种错义突变的影响，即C677T（MTHFR）、A1298C（MTHFR）和A66G（MTRR）。

研究发现，MTHFR A1298C和MTRR A66G突变与Hcy水平显著相关，二者通过影响机体内的Hcy水平而影响PCOS的发病风险。也有研究发现，MTRR A66G、MTHFR A1298C与PCOS存在相关性，G和C基因位点是PCOS的暴露因素，MTRR A66G基因型育龄妇女患PCOS的风险高于AA/AC基因型育龄女性。目前对于MTRR和MTHFR基因突变导致的Hcy水平升高已被多数研究证实，但是对于PCOS患者体内血浆Hcy水平的升高是否与其存在直接关系还存在争议，关于Hcy与PCOS疾病基因多态性的机制和相互关系还需要更多研究去证实。

二、Hcy对PCOS患者妊娠结局的影响

1.Hcy对卵泡液的影响：

卵母细胞在生长发育过程中所需要的营养物质都是依靠卵泡液来提供，卵泡液中含有多种营养物质，Hcy作为卵泡液成分之一，其浓度的任何变化都可能影响卵母细胞的发育。研究发现，PCOS妇女有获得更多卵母细胞和较高受精次数的趋势，而卵泡液中的Hcy浓度可能是评价ART中PCOS患者受精率、卵母细胞和胚胎质量的最有价值标志物。

赵铭佳等收集了124对准备行体外受精和胚胎移植技术助孕夫妇的女方卵泡液及血液标本，经数据分析发现未受孕组卵泡液中Hcy水平更高且Hcy水平与卵泡直径呈显著负相关（r=－0.318，P＜0.05），说明Hcy的水平升高会对卵泡发育、胚胎质量、卵母细胞的数量和成熟产生不利的影响，有诱发早期流产的可能性。

有学者通过对卵泡液中Hcy水平、卵母细胞成熟度、胚胎质量和妊娠状态的分析，发现在育龄期女性中降低卵泡液中Hcy浓度可以显著提高ART助孕患者的卵母细胞成熟度和胚胎质量，并且观察到卵泡液中Hcy水平与卵母细胞成熟率之间存在显著关联。说明卵泡液中的Hcy浓度对于PCOS患者的卵母细胞和胚胎质量的评价更敏感，但是相较于血清，卵泡液更难获得且经济耗费较高，可能需要更多的研究去探索血清Hcy浓度与PCOS患者代谢特征及妊娠结局之间的关系，达到临床广泛预防及干预的效果。

2.Hcy对子宫内膜容受性的影响：

PCOS是一种发病具有多因性的生殖内分泌代谢紊乱性疾病，具有少排卵、无排卵、不孕的特征，很多PCOS患者需要借助促排卵来解决生育问题。胚胎着床是胚泡与容受态的子宫内膜相互作用并植入内膜的复杂过程，胚胎着床成功与否取决于胚泡的侵入能力和子宫内膜容受性。子宫内膜容受性下降的表现包括子宫内膜厚度降低、形态异常、回声不均、血供差及宫腔粘连等。

而Hcy被发现可以增加非妊娠状态下的子宫动脉阻力，从而减少子宫供血，造成子宫内膜容受性下降，增加不良妊娠结局的发生。Hcy作为一种血管损伤性氨基酸，其通过影响子宫血流动力学使子宫内膜容受性下降，从而影响PCOS患者胚胎着床的条件，降低妊娠率。但是有关子宫血流动力学与Hcy之间的相关研究较少，这也为Hcy与PCOS患者妊娠结局之间的研究指明了方向，期望在此方面的研究能够更加深入，以提升PCOS患者成功妊娠，减少不良妊娠结局的发生。

3.Hcy对胚胎发育的影响：

有研究发现PCOS患者血清Hcy水平显著高于对照组，Hcy水平与精子、卵母细胞和胚胎质量相关。Hcy是一种血管损伤性氨基酸，血浆中Hcy水平升高，可通过炎症、氧化应激等作用造成血管内皮细胞不同程度的损伤，促进动脉壁纤维蛋白的沉积和附壁血栓的形成，引起胎盘动脉微血栓形成，从而导致胚胎植入率降低，还可使蜕膜血管发生纤维素样坏死，导致绒毛血管数量减少，最终导致胚胎血流灌注异常，诱发先兆流产或者早期流产。

研究表明，Hcy可使活性氧物质（ROS）增加，导致一氧化氮利用活性降低，增加氧化应激，促进血管平滑肌细胞增殖，促使血管内皮细胞产生更多炎性细胞因子。Hcy浓度增高可使过氧化氢和超氧化物自由基的产生增加，这些不利因素将导致内皮细胞氧化损伤、绒毛血管减少、母胎界面血液循环降低，最终导致母体和新生儿不良结局。Hcy代谢所需的蛋氨酸和叶酸两者循环的综合作用使甲基化和核苷酸合成永久化，这对支持胚胎生长、增殖和发育至关重要，当母体对叶酸和维生素B等营养辅助因子摄入不足时，会使Hcy的代谢转化率下降，导致浓度升高，过多的Hcy与蛋白质结合，从而损害细胞功能，对胚胎发育产生负面影响。HHcy可激活细胞凋亡，导致卵泡闭锁，影响卵母细胞的成熟和体外培养胚胎的质量。

三、小结与展望

综上所述，体内Hcy水平的改变会影响PCOS患者的代谢指标，诸多研究表明Hcy水平与PCOS患者的发病、妊娠结局相关，并影响PCOS患者的治疗进展。因此临床上应该重视对于PCOS患者血清内Hcy浓度的检测，通过早期发现来预防PCOS短期和长期并发症，并积极处理Hcy在PCOS患者体内的代谢异常，提高PCOS患者的卵母细胞发育质量，以增加妊娠成功率，避免不良妊娠结局的发生。

文章来源：杨岩婷，霍虎艳，杨欣，等.同型半胱氨酸水平与PCOS患者代谢特征及妊娠结局相关性的研究进展[J].生殖医学杂志，2024,33(9):1263-1267.