J Am Heart Assoc：慢性血栓栓塞性肺动脉高压的克隆性造血

背景
慢性血栓栓塞性肺动脉高压（Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension, CTEPH）是一种严重的肺血管疾病，其特征是肺动脉的血栓残留和持续的高血压状态。尽管其病因尚未完全明了，但可能与血栓溶解障碍、炎症反应及遗传易感性有关。近年来，克隆性造血（Clonal Hematopoiesis, CH）作为一种在无明显血液系统疾病的个体中检测到的体细胞突变状态，逐渐被认为与多种心血管疾病及血栓栓塞性疾病相关。然而，CH在CTEPH中的具体作用机制及其对患者治疗和预后的影响尚缺乏明确研究。基于此，本研究旨在探讨CH在CTEPH患者中的流行率，并评估其对临床表现、治疗响应和疾病进展的影响，同时揭示可能的发病机制。

方法与结果
本研究纳入了214名确诊为CTEPH的患者。通过全外显子组测序和深度基因组测序，检测CH相关基因的体细胞突变。患者被分为CH组和无CH组，比较两组在治疗前后的临床数据，包括B型利钠肽（BNP）水平、居家氧疗使用率及6分钟步行距离（6MWD）。此外，通过RNA测序和血清分析，进一步探讨CH对CTEPH潜在发病机制的影响。

在所有参与研究的患者中，CH的总体患病率为20.1%。在年龄分层分析中，80至89岁年龄组的患者中CH比例显著升高，达到了44.4%。临床数据显示，与无CH组相比，CH组患者在治疗后的BNP水平更高（提示心脏负荷更重），需要长期居家氧疗的比例显著增加，且6MWD显著缩短，反映出运动耐力较差。此外，CH组患者在治疗过程中，即使使用抗凝药物，仍然观察到肺动脉中新血栓形成的更高发生率，且在治疗完成后，CH组患者需要进行额外血管成形术的频率显著更高。

为了深入分析CH可能的作用机制，研究对血液样本进行了RNA测序。结果显示，CH患者的血液样本中，血液凝固通路和中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）形成通路显著富集。此外，血清分析显示，CH组患者的瓜氨酸化组蛋白H3（citrullinated histone H3, H3Cit）水平显著高于无CH组。值得注意的是，这些发现不仅在总体患者中得到验证，即使剔除存在血液系统疾病病史的患者后，结果仍然一致。

讨论
本研究首次系统地探讨了CH在CTEPH中的流行率及临床意义。结果表明，CH可能通过多种机制加剧CTEPH的发病及进展。首先，CH相关基因突变可能增强血液凝固反应和炎症反应，形成更易发生血栓的促血栓状态。其次，中性粒细胞的过度激活以及NETs的形成可能进一步加重血管内血栓负担，并促进肺动脉重构。

临床上，CH与CTEPH患者较差的治疗反应和不良预后密切相关。CH患者不仅在治疗后心功能指标（如BNP水平）较差，而且运动能力显著下降。此外，CH可能导致常规抗凝治疗效果不佳，表现为治疗后肺动脉中新血栓形成的高风险。这提示在CTEPH患者中，CH可能是抗凝治疗失败及疾病复发的潜在危险因素。

值得注意的是，CH的患病率随年龄增长显著增加，这与其作为一种年龄相关性现象的特点相符。然而，即使在无明显血液系统疾病的患者中，CH仍然显示出其对CTEPH病理过程的显著影响，这进一步突显了其作为独立危险因素的重要性。

结论
本研究通过全面的基因测序和临床数据分析，发现CH在CTEPH患者中具有较高的流行率，并对患者的病情及治疗反应具有重要影响。研究提示，CH可能通过促进中性粒细胞活化和NETs形成，诱导更强的促血栓状态，从而在CTEPH的发病机制中发挥关键作用。未来研究应进一步探索CH的早期检测和干预策略，以改善CTEPH患者的治疗效果和长期预后。

原始处处：

Momoi M, Katsumata Y, Kunimoto H, Inami T, Miya F, Anzai A, Goto S, Miura A, Shinya Y, Hiraide T, Shirakawa K, Endo J, Fukuda K, Ieda M, Kosaki K, Nakajima H, Kataoka M. Clonal Hematopoiesis in Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension. J Am Heart Assoc. 2024 Nov 27:e035498. doi: 10.1161/JAHA.124.035498. Epub ahead of print. PMID: 39604025.