J Am Heart Assoc：诊断为慢性血栓栓塞性肺动脉高压的杂合 RNF213 p.Arg4810Lys 变异携带者的患病率和临床特征

背景
环指蛋白213（RNF213）p.Arg4810Lys 变异是脑缺血病（Moyamoya disease）、外周肺动脉狭窄（PPS）及其他血管疾病和血栓形成的易感基因。RNF213基因变异在这些疾病中的作用引起了广泛关注，但其在慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）中的作用尚未明确。CTEPH是一种由肺动脉内血栓残留和血管重塑引起的严重疾病，其病理机制复杂，涉及多种遗传和环境因素。本研究旨在调查RNF213 p.Arg4810Lys变异在CTEPH患者中的患病率，并分析携带此变异的患者的临床和血管造影特征。

方法和结果
我们回顾性分析了112名诊断为CTEPH的患者和10名诊断为PPS的患者中的RNF213 p.Arg4810Lys变异的患病率。通过基因检测确定患者是否携带该变异，并将CTEPH患者分为携带变异和不携带变异两组。我们还对携带PPS纯合变异的患者进行了分析，以比较不同群体间的临床和血管造影特征。

在诊断为CTEPH的患者中，发现8名携带RNF213 p.Arg4810Lys变异的杂合子，占总数的7.1%。在PPS患者中，有5名（50%）携带纯合变异。对比分析显示，携带CTEPH杂合变异者的临床特征与不携带变异者无显著差异。然而，所有携带CTEPH杂合变异的患者在节段性/亚节段性水平上均表现出网状/带状病变，其中75%显示远端曲张血管。相比之下，没有一例携带CTEPH杂合变异的患者表现出串珠样模式或延长狭窄。携带PPS纯合变异的患者则显示出串珠样模式、延长狭窄和远端曲张血管，但没有网状/带状病变。

详细的临床分析显示，携带RNF213 p.Arg4810Lys变异的CTEPH患者在年龄、性别、肺动脉压、心功能和血栓负荷等方面与不携带变异的CTEPH患者相似。这表明RNF213变异并未显著影响CTEPH的基本临床特征，但其对血管形态学的影响却是显著的。

讨论
本研究首次揭示了RNF213 p.Arg4810Lys变异在CTEPH患者中的患病率，并详细描述了携带该变异患者的临床和血管造影特征。虽然携带变异的CTEPH患者在基本临床特征上与不携带变异者无显著差异，但其血管形态学特征却表现出特定的模式，如网状/带状病变和远端曲张血管。这些发现提示，RNF213 p.Arg4810Lys变异可能通过影响血管结构和功能，参与了CTEPH的病理过程。

另一方面，携带PPS纯合变异的患者表现出与CTEPH患者不同的血管特征，如串珠样模式和延长狭窄，这进一步支持了RNF213在不同血管疾病中的多样性作用机制。这些差异表明，RNF213可能通过不同的分子通路和机制，影响不同类型的血管疾病的发展。

结论
在被诊断为CTEPH的患者中，有7.1%携带RNF213 p.Arg4810Lys杂合变异。尽管携带杂合变异者的临床特征与不携带变异者无显著差异，但其血管造影特征显示出特定的病变模式，如网状/带状病变和远端曲张血管。此外，携带PPS纯合变异的患者在血管造影中表现出串珠样模式和延长狭窄，而无网状/带状病变。这些发现为进一步研究RNF213在血管疾病中的作用机制提供了新的视角，并提示该基因变异可能成为CTEPH等疾病的新诊断和治疗靶点。

展望
未来的研究应进一步探索RNF213在血管疾病中的具体作用机制，包括其如何影响血管结构和功能的分子途径。同时，应开展大规模的前瞻性研究，以验证RNF213变异在不同人群中的患病率及其对疾病预后的影响。这些研究将有助于我们更好地理解和应对CTEPH等复杂血管疾病，并为个体化治疗提供新的思路和方法。

原始出处：

Kiko T, Asano R, Ishibashi T, Endo H, Nishi N, Hayashi H, Ueda J, Aoki T, Tsuji A, Nakaoka Y, Ogo T. Prevalence and Clinical Characteristics of Heterozygous RNF213 p.Arg4810Lys Variant Carriers Diagnosed With Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension. J Am Heart Assoc. 2024 Jul 26:e035009. doi: 10.1161/JAHA.124.035009. Epub ahead of print. PMID: 39056331.