名家专访 | 谢青教授：以预防肝癌为最终目标的慢乙肝治疗策略

肝癌作为一种高度恶性的肿瘤，其发生与慢乙肝的病程密切相关。慢乙肝患者由于长期受到病毒的侵袭和肝脏炎症的反复刺激，肝细胞逐渐发生损伤和再生，导致肝纤维化和肝硬化的发生，最终可能发展为肝癌。因此，针对慢乙肝患者的治疗，不仅要关注病毒的控制和肝脏炎症的缓解，更要着眼于肝癌的预防。

为了实现预防肝癌的目标，医学界一直在不断探索有效的慢乙肝治疗策略。传统的治疗方法主要包括核苷类药物和干扰素等抗病毒药物，它们能够抑制病毒的复制和减轻肝脏炎症，但并不能完全消除病毒，也不能阻止肝癌的发生。因此，研究人员开始从多个角度出发，探索更加全面、精细化的治疗策略。近日，肝癌在线有幸邀请到上海交通大学医学院附属瑞金医院谢青教授，就“以预防肝癌为最终目标的慢乙肝治疗策略”话题进行分享。

谢青教授：《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》明确指出，抗乙肝病毒治疗是改善慢乙肝患者临床结局的关键方案。通过持续有效的DNA抑制，显著减少肝内的炎症和纤维化，降低肝硬化和肝癌的发生风险，并提高患者的生活质量。

目前，抗病毒治疗策略主要包括口服核苷类药物和基于免疫调节的长效干扰素。虽然核苷类药物在治疗慢乙肝方面已取得显著成果，但还远远不够，近年来提出了乙肝临床治愈的新目标。临床治愈意味着表面抗原清除，出现了表面抗体，e抗原消失、e抗体阳性、DNA检测不到，且肝功能正常，停药后状态良好。

近年来，中国的专家团队基于核苷类和干扰素的治疗策略，选择优势人群进行临床治愈研究，并取得了显著成果。特别是在优势人群中，联合使用核苷类和长效干扰素，通过个体化治疗，表面抗原清除率可达到35%至40%。这些研究不仅推动了慢乙肝治疗策略的发展，也展示了中国在乙肝临床治愈领域的深入研究和领导地位。

目前，关于长效干扰素在乙肝治疗中的应用逐渐明朗化。大量研究数据表明，在乙肝患者经过核苷类药物有效控制DNA复制的基础上，特别是针对表面抗原低于3000或1500的优势人群，加用长效干扰素治疗可显著提升临床治愈率。

中国的多项研究，如“珠峰”项目和“绿洲”项目，以及瑞金医院感染科中心团队的研究均显示，在考虑到基线情况和治疗应答（BGT和RGT）因素后，经过48周长效干扰素治疗，优势人群的s抗原清除率可达到35%至40%。此外，非活动携带状态、产后特定阶段以及儿童优势人群通过长效干扰素治疗也取得了表面抗原清除的积极结果。这一进展标志着乙肝治疗策略从单纯DNA控制向临床治愈方向的转变，中国在此领域的研究不仅深入，而且在全球范围内具有引领性，为乙肝临床治愈开辟了新的治疗时代。

谢青教授：在核苷类抗病毒治疗的时代，尽管一些病人的DNA控制良好且肝功能正常，但仍有肝癌发生的情况。这提示我们，肝癌的发生不仅仅与病毒控制有关，还与多种风险因素相关，如年龄＞40岁、肝硬化、有肝癌家族史、低病毒载量、饮酒、代谢综合征、糖尿病、肥胖等。因此，对于接受核苷类药物治疗的病人，进行肝癌风险评估至关重要，有利于实现肝病的精细化管理。对于低风险人群，无论是口服核苷类还是干扰素治疗，都能显著降低肝癌风险。然而，对于中高或极高风险人群，即使用强效核苷类药物，肝癌风险仍较高。因此，根据风险程度调整治疗方案至关重要。

瑞金医院于2023年5月12日启动了名为“瑞-肝-护”的项目，旨在实现肝病的全病程精细化管理。该项目特别关注肝癌风险人群，包括病毒性肝病患者、由各种原因导致的肝硬化患者、代谢综合征合并糖尿病患者等。通过加强这些人群的监测和肝癌筛查，并结合AI数字化医疗技术，有效地评估了所有就诊人群的风险。研究发现，普通人群中近60%是肝癌的中高和极高危风险人群，我们认识到，单一的核苷类药物治疗可能不足以完全降低肝癌风险。

因此，我们针对这些中高风险人群开展了深入研究，即Paradise研究。该研究对比了继续使用核苷类药物治疗与在核苷类药物基础上加用长效干扰素的效果。经过96周的中期分析，我们发现，在核苷类中高风险肝癌人群中，尽管DNA控制良好，但仅使用核苷类药物治疗的个体在96周内发生了3例肝癌，而加用长效干扰素的治疗组在相同时间内则未出现肝癌病例。这一结果在亚太会议上得到了报告，并已在Antiviral Research杂志上发表。目前，该项目已延长至5年，并计划最终持续10年，以长期观察两种治疗策略在降低肝癌风险方面的效果。这些数据为我们后续降低肝癌风险的研究提供了重要证据。

谢青教授：实际上，肝癌的管理应当分为癌前、癌中和癌后三个阶段。在癌前阶段，对于所有可能罹患肝癌的肝病人群，需要实施精细化的管理。近年来，这一工作虽有所改进，但仍显不足。我国数据显示，在综合性医院诊断出肝癌时，60%的患者已处于中晚期，这一阶段患者的五年生存率极低，远低于日本和美国。因此，肝癌的早筛和对肝病的全程化精细化管理显得尤为重要。

为了实现“2030年消除病毒性肝炎作为公共卫生危害”的目标，瑞金医院积极推行慢性肝病的全病程精细化管理。2023年5月12日启动的“瑞-肝-护”项目，旨在通过数字化医疗手段，对肝病患者进行更高效、高质量的管理，从而降低肝癌的发生率，或在不幸发生时确保为早期肝癌，提高患者的五年生存率。

对于已发生肿瘤的患者，我们采取多学科管理（MDT）的方式。中国已出台肝癌规范诊疗质量控制指标，通过MDT模式，实现肝癌的早诊，提高肝癌患者的生存率。瑞金医院的肝脏肿瘤MDT团队由感染科牵头，联合多个科室，每周二下午进行会诊，为患者提供一站式服务，确保快速诊断和治疗流程。

此外，我们还在“瑞-肝-护”项目的基础上，为肿瘤病人推出了“eMDT”管理模式，确保即使患者已发生肿瘤，也能在MDT的基础上，通过精细化的管理，提高五年生存率，让患者活得更长更好。这是瑞金医院肝脏肿瘤MDT团队为肝癌患者提供的优质服务。