阿尔茨海默症的遗传风险及案例分享

01 对于AD，除了早发现、早预防，别无它法

阿尔茨海默症（Alzheimer,s disease，AD），即老年痴呆症，是与年龄相关且不可逆转的神经退行性疾病。据2018年《世界阿尔茨海默症报告》显示，全球约有5000万痴呆症患者，平均约3秒将新增一名患者。据估算，中国60岁上人口中痴呆患者约1507万，其中AD约983万，MCI约3877万人^[1]，每年新增超60万，是世界上阿尔兹海默症患病人口最多、增长速度最快的地区；65岁以上老年人阿尔兹海默症患病率为5.3%。

痴呆症是包括中国在内的全球65岁以上老年人的主要致残原因，且死亡率高，目前阿尔茨海默症死亡率排第五，仅次于脑卒中、心脏病、慢阻肺和肺癌。

阿尔茨海默症导致的经济负担重。对超过3000名痴呆症的调查显示，每人每年护理总费用近2万美元。全国每年因阿尔茨海默病造成的费用更是高达1680亿美元，其中超过一半为非直接成本，比如患者和家人因护理而误工产生的损失。而这一数值预计还将不断上升，到2030年再增加几乎2倍，到2050年则是现在的10倍多！中国阿尔茨海默病目前的社会经济负担占国内生产总值（GDP）的1.47%，高于全球平均水平（1.09%）^[2]。

图1 全国阿尔茨海默症造成费用预测^[2]

阿尔茨海默病是一个独立疾病，有其完整连续的疾病谱。从临床前期、轻度认知功能障碍期到痴呆期，有长达20-25年左右的演化过程。

图2 阿尔茨海默症发展进程^[5]

目前，阿尔茨海默症不能被治愈，药物治疗仅能延缓病程发展、缓解症状，但无法逆转。

研究显示：将患者由MCI发展为AD的进程延缓五年，就能将AD患者人数减少约50%^[4]。因此，早期发现致病风险并预防是目前应对阿尔茨海默症的最佳方案。

02  阿尔茨海默症遗传性分析

阿尔茨海默症以65岁为界可分为早发性（early-onset AD，EOAD）和晚发性（late-onset AD，LOAD）两种，其中LOAD大约占94％。AD还可划分为家族性（familiar AD，FAD）和散发性（sporadic AD，SAD）2种。在EOAD中以FAD居多，在LOAD中则以SAD为主。

早发FAD多为常染色体显性遗传，其特点是发病率低、起病早、进展迅速、后果严重。目前已确认位于14、1、21号染色体上的PSEN1基因、PSEN2基因、APP基因为AD致病基因；其中PSEN1基因突变占75%~80%，APP基因突变占15%~20%，PSEN2基因突变不足5%[1]。FAD通常在65岁之前（最早可在30岁之前）发病，其家庭成员有50%概率携带一种致病变异，其中携带APP或PSEN1基因变异的人患病概率为100%，携带PSEN2基因变异的人患病概率为95%^[5]。

2.1 APP基因突变

由APP编码的APP蛋白经过加工水解产生β淀粉样蛋白（β amyloid，Aβ）。病理情况下，APP经过β分泌酶和γ分泌酶分解生成Aβ40和Aβ42，其中Aβ42与AD患者脑中Aβ沉积和神经元的变性密切相关。

APP基因的大部分突变位于外显子16和17的分泌酶裂解位点或APP跨膜区，可以通过外显子16和17的序列分析或整个编码区测序来筛查突变。

APP突变改变了APP的加工过程，导致具有神经毒性作用的Aβ42产生，减少了Aβ40，此过程可通过多种病理机制，选择性的促使部分神经细胞凋亡或死亡，最终导致AD的发生。例如，错义的APP瑞典突变（APPswe：APPK670N和M671L）、伦敦突变（APPlon：APPV717I）和在澳大利亚家系发现的L723P可导致Aβ42水平增加，并发展为AD。

2.2 PSEN1基因突变

PSEN1和PSEN2基因编码的PS蛋白为γ分泌酶的重要组成部分，在生成Aβ的过程中起重要作用。PSEN1突变是引起早发FAD的最主要原因。PSEN1突变使其编码的蛋白亲水性环状结构域缺失，导致其构象改变，进而影响γ-分泌酶的活性，使Aβ42生成增多。

大部分PSEN1突变是错义突变。首都医科大学宣武医院贾建平课题组在我国汉族7个家族性AD家系共218名成员中发现了2个新的PS1基因突变 (Val97Leu和Ala136Gly错义突变)，并建立了Val97Leu转基因小鼠模型，初步证实了其致病性^[6]。

2.3 PSEN2基因突变

PSEN2与PSEN1有高度的同源性（80.5%），它也参与Aβ的裂解。PSEN2基因突变与PSEN1相比，有较低的外显率，因此可能受其他基因的修正或受环境因素影响。PSEN2可通过对C末端肽水解酶的影响而作用于APP的水解过程，使聚集性Aβ42产生增多而发生沉积，形成神经炎性斑，并增加细胞内钙，加重氧自由基的产生，促进线粒体膜电位下降，从而引起细胞凋亡。PSEN2突变只在少数几个家系被发现，而PSEN1突变在几百个家系被发现。

SAD病因复杂，涉及到遗传、环境、代谢、病毒感染等多种因素。载脂蛋白E（apolipoprotein E，APOE）基因是目前唯一被公认的SAD易感基因。

2.4 APOE基因多态性

APOE包括3个等位基因ε2、ε3、ε4，其中ε2起保护作用，可降低AD的发病风险，推迟发病年龄；ε4是AD的危险因素，与AD发病率呈剂量依赖性关系。

研究显示，约58%的阿尔茨海默症患者携带至少1个APOE ε4等位基因，携带一个ε4等位基因的个体被诊断患有AD可能性是非携带者的3-4倍，而携带两个ε4等位基因的个体患AD的风险增加12-15倍^[5-7]；APOE ε4参与调节Aβ的生成，并且影响星形胶质细胞和神经元对Aβ的清除，促进淀粉样蛋白的形成和其在脑内的沉积，并进一步导致神经炎性斑和神经元死亡。同时APOE4蛋白不能有效地维持tau蛋白与微管蛋白的连接，导致tau蛋白异常磷酸化，从而降低了微管组装的能力。随之损害轴浆流，致使递质及一些不被迅速降解的神经元成分聚集在受累神经元内，导致神经功能减低、丧失，直至神经元破坏。

2.5 其他SAD易感基因

GTP环化水解酶1(GCH1)基因(rs72713460)和钾内向整流通道亚家族J成员15(KCNJ15)基因(rs928771)的常见变异首次被确定为中国人群AD的危险因素，它们可能影响免疫相关通路，导致AD的发病年龄提前^[8]。

03 病例分享

（1）患者情况：患者，男性，47岁，小学老师，大专文化。因“反应迟钝，记忆力下降2年”为主诉入院。患者两年前开始无明显诱因地出现反应迟钝、记忆力下降，主要为近记忆力下降：不记得刚刚讲过的话，不记得刚刚吃过的饭，远期记忆力相对保留。近一年来患者不喜交流，语言减少，表达能力下降，找词困难，能听懂别人说的话，但是不能完整表达自己的意思。

（2）家族史：患者的奶奶和父亲有痴呆病史，兄弟姐妹7人中部分有记忆问题。

（3）相关检查：

• 体格检查：意识清楚，言语表达困难，注意力差，远记忆力尚保留，近记忆力差计算力较差：连续计算100-7计算题中有三次错误理解力尚保留，时间和空间定向力完整。患者行动迟缓。颅脑神经检查无阳性体征。四肢运动、感觉、反射正常。共济运动不配合。

• 实验室检查：血常规，尿常规，大便常规，肝肾功能，血脂，血糖电解质，糖化血红蛋白，贫血四项，甲状腺功能，梅毒抗体、HIV抗体均无显著异常。

• 神经心理检查：进行认知评估，评估内容主要包括:1)总体认知评估:简明精神状态量表(MMSE)、阿尔茨海默病认知行为量表(ADAS-cog)和临床痴呆评定量表(CDR)；2)精神行为评估:神经精神量表(NPI);3)日常生活能力：日常生活能力量表(ADL)；4)语言评估:语音流畅性，语义流畅性,波士顿命名。MMSE评分为13，ADAS-cog评分为18，CDR评分2，ADL评分为30。

• 影像学检查：对患者进行头部MRI平扫，与正常对照相比，患者有不同程度的脑萎缩。

（4）基因检测。医生怀疑患者为家族性阿尔茨海默症，建议进行基因检测。检出1个匹配受检者临床表型的致病性的基因变异：APP基因c.G2149A:p.V717I杂合变异。APP编码的APP蛋白经过加工水解产生β淀粉样蛋白（Aβ）。病理情况下，APP 经过β分泌酶和γ分泌酶分解生成Aβ40和Aβ42，其中Aβ42与AD患者脑中Aβ沉积和神经元的变性密切相关。APP基因c.G2149A：p.V717I杂合变异，被ClinVar数据库收录为致病性的基因变异，且在多个家族中报道了该致病性变异位点，根据ACMG遗传变异分类标准与指南，判定为致病性的变异。

04 改善AD的治疗方案

目前，所有药物治疗AD只能在一定程度上改善AD的症状（如：调节神经元兴奋传导、减缓AD患者认知障碍等），并不能改变AD患者的发病进程从而治愈AD。

（1）乙酰胆碱酯酶抑制剂（ChEIs）。胆碱酯酶抑制剂增加突触间隙乙酰胆碱含量，是现今治疗轻中度AD的一线药物，主要包括多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏。多奈哌齐10mg/d可产生最佳维持效果，认知获益突出，安全性好（1A）；卡巴拉汀9.5mg/d贴剂可产生最佳维持效果，认知与总体获益与12mg/d胶囊相当，安全性优于胶囊（1A）；加兰他敏24mg/d可产生最佳维持效果，总体获益明显，安全性好（1A）；应用某一胆碱酯酶抑制剂治疗无效或因不良反应不能耐受时，可根据患者病情及出现不良反应程度，调换其他ChEIs或换作贴剂进行治疗，治疗过程中严密观察患者可能出现的不良反应（3C）。

（2）谷氨酸受体拮抗剂。N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDA）拮抗剂通过减缓兴奋性神经递质谷氨酸的传递，降低对神经细胞的过度持续兴奋度，保护神经细胞。盐酸美金刚是AD治疗一线药物，是FDA批准的第一个用于中重度痴呆治疗的药物。美金刚对中重度AD患者妄想、激越等精神行为异常有一定治疗作用。美金刚20mg/d对中重度AD痴呆的认知和总体有一定疗效（1A）；美金刚联合胆碱酯酶抑制剂治疗中重度AD痴呆的认知、总体、行为有协同效应（1A）。

（3）中医药。中医药治疗AD痴呆具有一定效果。与患者交代治疗益处和可能风险后，可以适当选用银杏叶提取物、清宫寿桃丸等中药联合常规西药共同治疗AD痴呆。

参考文献:

[1]中华医学会神经病学分会痴呆与认知障碍学组. 阿尔茨海默病源性轻度认知障碍诊疗中国专家共识2021[J]. 中华神经科杂志, 2022, 55(5): 421-440.

[2] Jia L, Quan M, Fu Y, et al. Dementia in China: epidemiology, clinical management, and research advances[J]. Lancet Neurol. 2020;19(1):81-92.

[3] Clifford R JJ, David AB, Kaj B, et al.NIA-AA Research Framework: Toward a biological definition of Alzheimer's disease[J].Alzheimers Dement. 2018,14(4):535-562.

[4] Julie Zissimopoulos, Eileen Crimmins, Patricia St Clair. The Value of Delaying Alzheimer's Disease Onset.Forum Health Econ Policy. 2014 Nov;18(1):25-39.

[5] 田金洲,解恒革,王鲁宁,王荫华,王华丽,时晶,秦斌,樊东升,倪敬年,孙永安,中国老年保健协会阿尔茨海默病分会(ADC)指南小组.中国阿尔茨海默病痴呆诊疗指南(2020年版)[J].中华老年医学杂志,2021,40(3):269-283

[6] Jia L, Fu Y, Shen L, Zhang H, et al. PSEN1, PSEN2, and APP mutations in 404 Chinesepedigrees with familial Alzheimer's disease. Alzheimers Dement.2020;16(1):178-91.

[7] Chen-Ling Gan, Tao Zhang, Tae Ho Lee.The Genetics of Alzheimer’s Disease in the Chinese Population[J]. Int J Mol Sci. 2020 Apr; 21(7): 2381.

[8] Zhou X., Chen Y., Mok K.Y.,et al. Identification of genetic risk factors in the Chinese population implicates a role of immune system in Alzheimer’s disease pathogenesis[J]. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2018;115:1697–1706.