Ann Rheum Dis：系统性红斑狼疮治疗中，Anifrolumab如何通过调控免疫反应发挥治疗作用？

系统性红斑狼疮（SLE）是一种复杂的自身免疫病，其病理机制涉及多种免疫细胞和细胞因子。I型干扰素（IFN）信号通路在SLE的病理过程中起着关键作用，是治疗目标的重要靶点。Anifrolumab是一种新型抗I型干扰素受体1（IFNAR1）单克隆抗体，已被批准用于治疗SLE。尽管其临床效果已得到确认，但关于其在SLE患者体内的具体免疫调节机制仍不完全清楚。本研究通过纵向的转录组和蛋白质组分析，旨在深入探讨anifrolumab在SLE患者中的作用机制，特别是其如何通过调节I型IFN信号通路影响病情的发展和临床症状的改善。

本研究基于TULIP-1和TULIP-2这两项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验的数据。这两项试验共纳入了中重度SLE患者，患者随机接受静脉注射anifrolumab或安慰剂，并配合标准疗法。使用全血样本进行全基因组RNA测序（RNA-seq），分析了18017个基因的表达；同时，使用Olink和Simoa技术平台分析了184种血浆蛋白。通过基因集富集分析、血液转录组模块分析和基因计数及蛋白水平的纵向线性混合效应模型来比较治疗组之间的差异。

研究结果

本研究中，通过对TULIP-1和TULIP-2试验的参与者进行了深入的基因和蛋白质表达分析，我们观察到了anifrolumab对系统性红斑狼疮（SLE）患者免疫反应的显著影响。在治疗52周内，与安慰剂组相比，接受anifrolumab治疗的患者展现出超过2000个基因的表达调控，这些基因涉及多个免疫调节通路，尤其是I型和II型干扰素（IFN）诱导的基因模块和通路。

此外，Anifrolumab通过阻断IFNAR1降低了多种I型和II型IFN诱导的基因模块/通路以及III型IFN-λ蛋白水平，并影响了与凋亡相关和中性粒细胞胞外陷阱相关的转录通路，以及先天免疫细胞激活的趋化因子和受体、促炎细胞因子和B细胞激活细胞因子。基于RNA-seq数据的体外解析表明，anifrolumab治疗后粘膜相关的不变T细胞和γδT细胞的数量增加，而单核细胞数量减少。

anifrolumab对淋巴细胞模块和外周血淋巴细胞计数的影响。(A) 在第52周进行的血液转录组模块的基因集富集分析，显示了与安慰剂相比，anifrolumab上调或下调的模块，按照归一化富集得分（NES）排序，并根据免疫途径分类（PFDR≤0.01）。(B) 使用支持向量回归进行的体外RNA测序解析，用于预测细胞类型的丰度；以健康个体的13种细胞类型的特征矩阵为参照，绘制了anifrolumab或安慰剂在基线、第24周和第52周的平均估计比例±95%CI。(C) 使用完全血细胞计数测定的淋巴细胞计数，绘制了anifrolumab和安慰剂从基线到第52周的平均GI/L ±95%CI。

综上所述，anifrolumab通过多方面调节SLE患者的免疫反应，其作用机制涉及广泛的免疫调节通路，特别是在抑制与SLE密切相关的I型IFN信号中显示出显著效果。这些发现为anifrolumab在临床上治疗SLE提供了坚实的科学依据，并可能为其他IFN相关疾病的治疗提供新的思路。

原始出处：

Type I interferon blockade with anifrolumab in patients with systemic lupus erythematosus modulates key immunopathological pathways in a gene expression and proteomic analysis of two phase 3 trials. Ann Rheum Dis. 2024 Apr 3:ard-2023-225445. doi: 10.1136/ard-2023-225445. Epub ahead of print. PMID: 38569851.