绘真约大咖 | 姜丽教授：多角度了解非小细胞肺癌的新晋“明星”靶点KRAS
2024-12-16 苏州绘真医学 苏州绘真医学 发表于陕西省
本期的【绘真有约·大咖答疑】非常荣幸邀请到了解放军第九七〇医院——姜丽教授，针对上述问题做了简要解答。
肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，其中非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的病理类型，约占所有肺癌的 85%。KRAS突变是NSCLC中常见的驱动基因突变，且极少与EGFR、ALK等驱动基因突变同时存在，KRAS G12C突变的晚期NSCLC患者通常无法从已上市的针对上述突变或重排的多种靶向药物中获益，治疗手段和驱动基因阴性的NSCLC患者类似。随着研究的进展，KRAS G12C靶向药物不断取得突破，近期国内上市了两款药物。
针对KRAS突变肺癌患者靶向治疗的新进展，小编整理了几个问题：1.KRAS G12C突变型的晚期非小细胞肺癌可选择哪些靶向药物？2.不同KRAS突变类型的晚期非小细胞肺癌接受免疫治疗的效果如何？3.EGFR-TKI耐药NSCLC患者需要关注KRAS基因变异吗？4.格索雷塞治疗KRAS G12C突变NSCLC患者疗效如何？5.非小细胞肺癌中PD-L1表达存在异质性，应如何选择标本进行检测？
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1.KRAS G12C突变型的晚期非小细胞肺癌可选择哪些靶向药物？
姜丽教授：
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2.不同KRAS突变类型的晚期非小细胞肺癌接受免疫治疗的效果如何？
姜丽教授：
尽管有一些KRAS G12C 靶向药物已经陆续获批上市，但主要应用于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）二线以及后续治疗，而针对于非G12C突变患者的靶向药物仍然是处于临床试验阶段。当前，化疗与免疫检查点抑制剂（ICI）治疗依然是KRAS突变型NSCLC患者的标准一线治疗手段,尤其是多项研究表明免疫疗法为KRAS突变患者带来益处。《驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌免疫治疗专家共识（2023）》推荐以ICIs为基础的治疗策略用于晚期KRAS突变NSCLC患者。与单纯化疗比较，无论一线还是后线治疗，KRAS突变患者均能从ICIs或者ICIs联合化疗±贝伐珠单抗中获益，伴有耐药突变KEAP1或STK11的患者也可能从免疫治疗中获益。近期也有研究显示在晚期KRAS突变非小细胞肺癌的一线治疗中，联合方案的疗效优于单药方案，其中化疗联合免疫与抗血管生成治疗可取得显著的获益。多数KRAS突变型NSCLC患者在选择治疗方案的时候，往往极少考量KRAS突变的特定亚型的状况，不同KRAS突变亚型及KRAS共突变对免疫疗法的具体效果不明确。近期一项荟萃分析着重表明，在NSCLC患者中，与KRAS野生型相比，免疫治疗对KRAS突变患者产生了积极的效应。尤为值得关注的是，携带KRAS G12C突变的患者在免疫治疗中显著获益，相反，KRAS G12D突变似乎是一个不利的因素。还观察到某些共突变的KRAS也会影响免疫疗法的效果。另一项真实世界的回顾性研究发现，携带罕见KRAS突变的NSCLC患者预后不良，包括 G13C、G13D以及G12S等等。不过这些患者能够从免疫治疗中获益，而且生存结局与PD-L1表达是相关的，高PD-L1表达可提高ICI对罕见KRAS突变患者的疗效。这些对KRAS不同亚型突变与免疫治疗效果相互关系的研究仍然在持续的探索中，为构建个体化治疗策略奠定了坚实基础，有助于为具体特定KRAS突变特征的患者进一步优化治疗策略。
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3.EGFR-TKI耐药NSCLC患者需要关注KRAS基因变异吗？
姜丽教授：
KRAS原癌基因是Ras基因家族的关键成员，处于EGFR信号通路的下游位置。一旦KRAS基因出现激活突变，会导致EGFR靶向药物产生耐药性。尽管相关研究较少，但已有个别报道揭示了KRAS突变是奥希替尼耐药的潜在机制之一。《第三代EGFR-TKI耐药后诊疗策略专家共识》中提到对于经三代EGFR-TKI治疗耐药后广泛进展的患者，广谱分子检测有助于明确患者的耐药机制，为后续治疗提供指导价值。检测范围包括但不限于ALK重排、BRAF突变、EGFR突变、KRAS突变等等。近期有一项研究指出，在一线或后续治疗过程中使用EGFR-TKI治疗进展的NSCLC患者，检测到 14 例（占比 4.3%）患者存在获得性KRAS突变或KRAS扩增的情况，具体来说，这 14 例患者中有 10 例为KRAS突变，1 例是KRAS基因融合，还有 3 例为KRAS扩增。KRAS突变的NSCLC往往具有更高的肿瘤突变负荷（TMB），这也使其肿瘤免疫原性更强。这意味着免疫疗法或许能为这类患者带来潜在的生存获益。另外，KRAS的小分子抑制剂在KRAS突变的NSCLC治疗领域展现出了良好的应用前景。这些研究进一步充实了相关证据，有助于制定出克服EGFR-TKI耐药的个性化治疗策略。
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4.格索雷塞治疗KRAS G12C非小细胞肺癌患者的疗效具体如何？
姜丽教授：
在NSCLC的众多KRAS突变亚型中，G12C突变占比最高，其在中国人群中的占比大约为 3%。既往KRAS G12C突变晚期NSCLC的治疗方案通常参照无驱动基因治疗方案，一线治疗主要是以含铂双药化疗联合免疫检查点抑制剂为主，二线治疗主要是为多西他赛单药化疗，但疗效相对有限。因此，针对携带KRAS G12C突变的NSCLC患者，迫切需要更有效而且安全的治疗手段。格索雷塞在国内的获批，标志着KRAS G12C突变型NSCLC治疗领域的重要进展，为患者提供了新的精准治疗选择，进一步丰富了KRAS G12C靶向治疗的稀缺药物库。格索雷塞获批上市主要基于D1553-102关键II期临床研究，该研究纳入了来自中国 43 家医院的KRAS G12C突变NSCLC成人患者，旨在评价格索雷塞单药治疗KRAS G12C突变NSCLC患者的疗效、安全性和耐受性。共有 123 名患者入组，在 2024 WCLC大会上公布的数据截至 2024 年 5 月 17 日，中位随访时间从此前数据的 7.9 个月增加到 12.3 个月；27 名患者（22.0%）仍在继续接受治疗。结果显示，1 例患者完全缓解，63 例患者部分缓解，45 例患者病情稳定。确认的客观缓解率为 52.0%，疾病控制率为 88.6%。格索雷塞除了在缩瘤或清除可测量病灶方面具有显著能力，在持续缓解和生存数据方面也展示了卓越的疗效。这些结果不仅为KRAS G12C突变患者提供了新的治疗选择，也为该领域的研究和发展树立了新的标杆。
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5.非小细胞肺癌中PD-L1表达存在异质性，应如何选择标本进行检测？
姜丽教授：
PD-L1表达检测是NSCLC免疫治疗重要的预测性生物指标，无论是早中期患者的新辅助/辅助治疗，还是晚期患者的系统治疗，PD-L1表达检测贯穿了NSCLC患者的全程管理。目前可选的克隆号抗体包括22C3、SP263、SP142、73-10等等。不同的PD-L1克隆号抗体对应着不同的药物选择和治疗方案。另外在一致性方面，专家共识提到克隆号22C3、SP263、E1L3N抗体染色结果的一致性较高，在PD-L1低表达病例中，其灵敏度均高于克隆号SP142；初步研究结果提示，不同克隆号抗体染色筛选的病例其临床疗效获益相似。然而，NSCLC中PD-L1表达存在瘤内空间/时间异质性，包括瘤体内部异质性、肿瘤复发转移进展过程中的异质性以及肿瘤治疗前后的异质性。如何选择合适的组织标本进行PD-L1表达检测仍是临床和病理所面临的重点问题。专家共识指出，NSCLC PD-L1表达异质性存在于肿瘤的整个诊疗过程，选择组织进行检测时，应首选最能代表肿瘤进展的肿瘤部位，或手术标本中肿瘤组织分化最差的区域进行检测；对多个活检块/条组织推荐均应进行PD-L1检测。
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