Molecular Psychiatry：中枢GHSR拮抗剂降低小鼠类暴饮暴食型饮酒行为

酒精使用障碍（AUD）和暴饮暴食型饮酒是常见的公共卫生问题。暴饮暴食型饮酒被定义为在短时间内（通常为2小时）大量饮酒，使血液酒精浓度达到或超过0.08 g/dl，且男性通常饮酒5杯或更多，女性则为4杯或更多。现有的针对AUD的药物治疗手段有限，只有三种药物获得了美国食品药品监督管理局（FDA）的批准：双硫仑、阿坎酸钙和纳曲酮。然而，ghrelin系统近年来作为新的潜在治疗靶点引起了广泛关注。ghrelin是一种由胃分泌的肽，通过生长激素分泌受体（GHSR）在中枢神经系统和外周系统中发挥作用，并被发现与酒精相关的行为密切相关。在酒精依赖症患者中，血浆ghrelin水平与饮酒渴望和复发密切相关。因此，研究阻断GHSR对减少饮酒行为的影响具有重要意义。

研究的主要目的是探讨通过拮抗中枢神经系统的GHSR是否能够独立于外周ghrelin水平来减少暴饮暴食型饮酒行为。本实验使用两种方法阻断ghrelin信号传导途径：一是使用中枢生长激素分泌受体（GHSR）拮抗剂JMV2959和PF-5190457，二是通过β1肾上腺素受体（β1AR）拮抗剂阻断外周ghrelin的分泌。小鼠被随机分为不同实验组，分别接受阿替洛尔（仅影响外周）、美托洛尔（影响中枢和外周）以及GHSR拮抗剂的处理。实验通过测量饮酒行为、血浆ghrelin水平和小鼠的运动活性等参数来评估药物的效果。此外，通过脑室内注射的方法，研究了中枢β1AR拮抗对ghrelin水平的影响。

图1：DID 环节的实验设计

结果显示，β1AR拮抗剂对血浆ghrelin水平有显著影响，阿替洛尔和美托洛尔均显著降低了血浆ghrelin水平。然而，只有能够穿过血脑屏障的美托洛尔显著减少了小鼠的暴饮暴食型饮酒行为，而阿替洛尔没有影响。此外，在给予JMV2959或PF-5190457之后，小鼠的暴饮暴食型饮酒行为显著减少，表明GHSR的中枢拮抗作用在降低饮酒行为方面发挥了重要作用。与外周ghrelin减少无关，GHSR拮抗剂仍然有效。这表明，尽管外周ghrelin水平下降，但可能是中枢ghrelin或其他机制在驱动饮酒行为。实验进一步通过脑室内注射的方法证明，阿替洛尔并未影响中枢ghrelin水平，这意味着其对饮酒行为的影响是通过外周而非中枢途径发挥作用。

图2：β1AR拮抗剂对血浆ghrelin水平的影响

本研究发现，中枢GHSR拮抗剂能够有效减少暴饮暴食型饮酒行为，而这种效果与外周循环中的ghrelin水平无关。这表明，中枢ghrelin信号通路在酒精摄入中发挥了更为重要的作用，尤其是在暴饮暴食型饮酒行为的调控中。基于这些结果，GHSR和β1AR可能成为治疗AUD的新药物靶点，未来可能通过联合使用这些系统的药物来更有效地干预暴饮暴食型饮酒行为。

原始出处：

Richardson, R. S., et al. (2024). Molecular Psychiatry. https://doi.org/10.1038/s41380-024-02713-3