茅益民教授：当风湿病遇到DILI

风湿性疾病为常见慢性疾病，通常需要长期服用药物以控制病情。抗风湿病药物可能导致肝脏损伤，应及时发现和处理，以免带来不可逆的损害^[1]。在2024中华医学会肝病学分会学术年会上，上海交通大学医学院附属仁济医院茅益民教授分享《当风湿病遇到DILI》相关学术观点，肝胆相照平台特将精彩内容整理成文，供临床医生参考。

在中国，包括激素和免疫调节剂在内的抗风湿病药物是DILI的重要病因，其临床表型和类型复杂，而且，一些风湿病本身也可累及肝脏而导致肝损伤。因此，在风湿病的诊疗过程中，肝损伤病因的甄别就会面临很大的挑战。为提高广大临床医生，特别是风湿免疫科医生对抗风湿病药物性肝损伤的认识和管理水平，中华医学会风湿病学分会等组织相关领域专家，结合近年来的相关研究进展，经过反复讨论与修改，形成抗风湿病药物性肝损伤诊治中国专家共识^[1]。

1 抗风湿病药物：常见药物肝损伤特点

诸多的抗风湿病药物被报道可导致不同的肝损伤类型和表型，常见的包括：

1. 激素类药物(糖皮质激素)：是风湿科最常用的药物。激素典型的肝毒性表现为长期使用后可导致肝细胞脂肪变和脂肪性肝炎，尤其在伴有胰岛素抵抗、中心性肥胖等代谢综合征患者中更易发生。肝毒性的第二种常见表现，为大剂量使用后导致的病毒性肝炎再激活。极少情况下，有报道使用后患者可出现肝酶急性升高。

2. 甲氨蝶呤：其肝毒性表现取决于药物剂量、给药方案和治疗周期。大剂量静脉用药时，可导致急性肝损伤，ALT可升高至10-20倍正常参考值上限。长期低剂量口服使用时，通常无急性肝损伤发作，但可导致ALT或AST长期、反复、轻中度升高，呈现慢性肝炎或慢性肝损伤的表现，可导致脂肪肝、肝纤维化，甚至肝硬化等特殊DILI表型。有研究提示，甲氨蝶呤的肝毒性与伴随的糖尿病、肥胖等代谢综合征相关，因此，欧洲指南明确指出，代谢综合征应被认为是他莫昔芬和甲氨蝶呤治疗患者发生药物相关脂肪性肝病的危险因素，并与严重程度相关。

3. 硫唑嘌呤：可导致多种类型的肝毒性反应。常见的为胆汁淤积型肝损伤，也可出现混合型肝损伤。长期胆汁淤积，有报道可导致胆管消失综合征，甚至死亡。也有伴明显肝紫癜病的慢性肝损伤，肝静脉阻塞症及治疗1-5年内出现肝脏结节再生性增生等特殊表型DILI的报道。

4. 英夫利昔单抗：可通过特异质型和间接型机制导致肝损伤。以肝细胞损伤型为主要表现，可伴有黄疸。是药物诱导自身免疫性肝炎的经典药物^[2]。

2 抗风湿病药物：致肝损的机制和临床表型复杂

基于发病机制，DILI可分为固有型，特异质型和间接型，见下表。间接型DILI是近年提出的新观点，也是目前DILI领域面临的新挑战。在抗风湿病药物中，间接型DILI常见，其管理上的挑战是巨大的，如：大剂量糖皮质激素或某些单抗导致的病毒性肝炎再激活，英夫利西单抗等药物诱导自身免疫样肝炎 (DI-ALH)、长期低剂量甲氨蝶呤治疗加重患者原来的脂肪性肝病等，均属于间接型DILI。

此外，与急性DILI相比，临床医生对慢性和各种特殊表型DILI的认知度普遍更弱，及时识别、正确诊断是实践中的难点。然而，在风湿病领域，抗风湿病药物常可引起慢性和特殊表型DILI，如：甲氨蝶呤长期、低剂量治疗后出现的脂肪肝、肝纤维化/肝硬化；糖皮质激素长期治疗后出现的脂肪肝；英夫利昔单抗诱导的肝损伤等。

3 抗风湿病药物：HBV再激活的高风险药物领域

在我国，风湿病领域是HBV再激活的高风险领域，因为目前报道的可导致HBV再激活的中、高风险药物，很多都是抗风湿病药物，如：大剂量的糖皮质激素、免疫抑制剂、抗肿瘤坏死因子（TNF）药物等。

因此，对于风湿病患者而言，在启动抗风湿病药物治疗前，临床医生应仔细评估患者是否存在HBV携带或感染，是否需启动预防性抗病毒药物治疗等，以降低HBV再激活带来的不良临床结局。

4 抗风湿病-DILI（AR-DILI）：诊断中面临的挑战巨大

在抗风湿病药物治疗中，一旦监测到肝损伤，其病因甄别，建立AR-DILI的诊断充满挑战。首先，一些风湿病因为疾病本身累及肝脏而致肝损伤，临床可呈现肝酶升高等表现；此外，在甄别病因中，还需考虑如下可能的原因：伴随的全身疾病引起的肝损伤、合并肝病或基础肝病等。即便上述病因都已排除，肝损伤可能由药物导致，在建立AR-DILI的诊断时，另一挑战性问题是肝损伤是由抗风湿病药物引起，还是合并用药引起，这需要仔细梳理、评估。AR-DILI的总体诊断思路可见下图。

5 AR-DILI：伴随自身免疫特征肝损伤的新挑战

风湿病患者，由于原发疾病，通常同时伴有自身抗体阳性（尽管可能和AIH典型的自身抗体不一致，但也有相当比例的风湿病患者同时伴有AIH典型的自身抗体），因此，在这些患者群体中，抗风湿病药物治疗后一旦出现肝损伤，通常可同时检测到自身抗体（即为伴随自身免疫特征的肝损伤），一个重要的问题是，在这类群体中出现的伴随自身免疫特征的肝损伤，其自身抗体是疾病本身的关系，还是药物诱导的？目前尚无统一的标准或明确的生物标记物来鉴别。相关自身抗体的基线评估，肝组织学和长期随访（肝损伤演变）有助于明确病因。专家共识提出抗风湿药诱导的ALH的监测和管理，流程如下图。

总之，风湿病领域肝损伤病因的甄别具有极大的挑战，建立AR-DILI诊断有赖于仔细评估、排除风湿病本身，以及其他可能的病因。

【参考文献】

[1] 中华医学会风湿病学分会, 中国医师协会风湿免疫科医师分会, 中华中医药学会风湿病分会, et al. 抗风湿病药物性肝损伤诊治中国专家共识（2024年版） [J]. 中华内科杂志, 2024, 63(8): 743-61.

[2] Björnsson H K, Gudbjornsson B, Björnsson E S. Infliximab-induced liver injury: Clinical phenotypes, autoimmunity and the role of corticosteroid treatment [J]. J Hepatol, 2022, 76(1): 86-92.