JACC 荆志成教授团队利用前沿生命组学技术发现新型肺动脉高压无创预后标志物及潜在治疗靶点

肺动脉高压(Pulmonary Arterial Hypertension, PAH)是一种罕见且恶性的心肺疾病。预后风险分层对于指导PAH患者的临床管理至关重要。ESC/ERS指南推荐的肺高压多维预后风险分层模型整合了多种评估的多个指标，但仍存在缺陷。例如，每次就诊时多个指标难以同时获得、多个指标反映的机制较为单一、血液学指标仅包括NT-proBNP等。因此，筛选更具优势的PAH预后标志物将具有重要意义。

糖基化是一种普遍且重要的翻译后修饰，异常糖基化几乎在每一种重大疾病的发生发展中都发挥作用。免疫球蛋白G (Immunoglobulin G, IgG)是人体液中含量最丰富的糖蛋白，在体液免疫中占据中心地位。IgG上N-糖链的组成表现出可变性，会影响免疫应答结果(图1)，IgG的抗炎和促炎活性可被其N-糖链完全改变。而免疫失调和炎症已被发现是PAH发病机制中的关键因素。此外，血浆IgG N-糖链异常在第四大类肺高压患者中已得到证实。上述背景表明，分析与PAH疾病机制存在联系的系统性来源的血浆IgG N-糖链，将有望在糖组水平发现新型PAH标志物。

图1. IgG N-糖基化及其与肺动脉高压死亡风险的关系

2024年9月9日， Journal of the American College of Cardiology杂志在线发表了荆志成教授团队题为“Prognostic Value of Plasma Immunoglobulin G N-Glycome Traits in Pulmonary Arterial Hypertension”的研究论文。该研究通过全面的筛选及验证流程，首次证实了血浆IgG岩藻糖是PAH患者独立预后因素，IgG糖链可为现有PAH预后模型提供额外的预测价值，调控相应的靶糖链可能是PAH治疗的潜在新靶点。

本研究纳入了2006年10月至2019年12月期间，两个国家级PAH中心连续招募的确诊为特发或遗传性PAH的患者(发现队列n=273，验证队列n=349)，中位随访时间39个月，主要临床终点为全因死亡，应用稳健的高通量质谱方法对每例患者基线血浆IgG N-糖链谱图进行表征(图2)。

图2. 研究设计图

研究结果表明，在校正潜在混杂因素后，基线高水平血浆IgG岩藻糖与PAH患者全因死亡风险降低显著相关(图1)。基于性别和治疗策略的敏感性分析表明IgG岩藻糖预后价值稳健。有趣的是，相较于女性，低水平IgG岩藻糖对男性的风险更高。将IgG岩藻糖整合到现有各预后模型后，预测性能均得到显著提升(图3)。此外，IgG岩藻糖可进一步将应用COMPERA模型获得的中风险分层的患者分为更精细的亚组—中高和中低风险亚组(图4)。将中高风险患者从中风险患者中区分出来，可促使医生采取更积极的初始治疗策略，这对患者的长期生存有深远的影响。

图3. Time-C指数评估IgG岩藻糖整合现有模型后额外预后价值

图4. COMPERA模型整合IgG岩藻糖前后PAH患者的生存曲线

这是首项针对PAH的IgG N-糖组学研究，该研究首次证实了IgG N-糖链是PAH独立预后标志物，IgG N-糖链可显著改善现有PAH预后模型的预测性能，这种改善可归因于IgG N-糖链从系统性免疫和炎症的角度提供了额外的信息，与现有模型中各指标所涉及的机制不同。功能学研究显示，缺乏核心岩藻糖的IgG通过增加其与FcγRIII的结合和增强ADCC而极大地增加其促炎能力，推测炎症可能是PAH患者中IgG岩藻糖预后作用的中介。多项研究表明，IgG岩藻糖在恶性疾病的进展中起着重要作用，在体内干预IgG N-糖链可以逆转疾病的进展，包括恶性疾病。因此，IgG N-糖链不仅可以作为预后标志物，还有望成为PAH潜在治疗靶点。与代谢或蛋白标志物相比，糖链标志物具有明显的优势，特别是其固有的稳定性。糖链分析不像其他组学分析严重依赖于温和的样本储存条件和需要及时分析，IgG N-糖链即使在极端条件下依然能保持稳定，这一特性几乎消除了在筛选生物标志物和随后的临床应用中由于被分析物质的降解而引入的偏差，这对于下降趋势的指标尤其重要。就临床应用前景而言，质谱技术已成功应用于临床。此外，该研究团队在以往多中心大队列糖链标志物研究中已多次对基于质谱的IgG N-糖链分析流程进行了优化，旨在提高其临床适用性，为临床转化奠定了基础。

美国马萨诸塞州塔夫茨医疗中心/塔夫茨大学医学院Harrison W. Farber教授和哈佛医学院贝斯以色列女执事医疗中心Noah C. Schoenberg博士为该研究做了题为“Fucosylation: The Prognostic Impact of Sugar in Pulmonary Arterial Hypertension”的同期述评，称这项研究非常发人深省，表示该项研究提示了进一步研究PAH发生发展和病理生理机制的潜在途径，甚至探索未来新治疗途径的种子，尽管这些结果的意义尚处于萌芽阶段，但极具启发性，热切期待对这些有趣的糖链分子的进一步研究和最新进展。

广东省人民医院心血管内科荆志成教授、蒋鑫教授为该论文通讯作者，北京协和医院张泽建博士、广东省人民医院刘超博士为论文第一作者。该工作得到国家重点研发计划、中国医学科学院重大协同创新项目、国家自然科学基金专项(重点)项目、国家自然科学基金面上项目、上海市自然科学基金、浦江人才计划、中央高水平医院临床科研专项等项目资助。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.jacc.2024.05.077

述评链接：

https://doi.org/10.1016/j.jacc.2024.06.042