Lancet Respir Med：新型三联CFTR调节剂治疗6-11岁囊性纤维化儿童的安全性和有效性

囊性纤维化（Cystic Fibrosis, CF）是由CFTR基因突变引起的多系统疾病，主要累及肺部和胰腺，表现为黏液分泌异常、慢性炎症及进行性肺功能下降。目前标准疗法elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor虽可改善成年患者肺功能并降低汗液氯浓度，但其对儿童早期病理生理过程的干预效果尚不明确。本研究旨在评估新型三联CFTR调节剂vanzacaftor-tezacaftor-deutivacaftor在6-11岁CF患儿中的安全性、耐受性、疗效及药代动力学特征，探索其通过进一步恢复CFTR功能以预防疾病进展的潜力。

本试验为多中心、单臂、开放标签III期研究（RIDGELINE Trial VX21-121-105），纳入来自8个国家33个临床中心的78名6-11岁CF患儿。参与者需满足以下条件：携带至少一个elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor应答性CFTR突变、FEV1%预测值≥60%、且病情稳定。试验前，参与者需接受elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor稳定治疗（≥28天）或进行4周药物导入期。治疗组按体重分为两组：<40 kg者给予vanzacaftor 12 mg/tezacaftor 60 mg/deutivacaftor 150 mg每日一次（三联片剂），≥40 kg者给予vanzacaftor 20 mg/tezacaftor 100 mg/deutivacaftor 250 mg每日两次（两联片剂）。主要终点为安全性与耐受性（记录不良事件、生命体征、实验室指标等），次要终点包括汗液氯浓度、FEV1%预测值、CFQ-R呼吸领域评分等。研究持续24周，通过非线性混合效应模型分析药代动力学数据，并采用描述性统计分析疗效终点。

研究结果

1. 参与者特征：共78名患儿入组（中位年龄9.3岁，44%女性），91%为白人，基线FEV1%预测值均值99.7%，汗液氯浓度均值40.4 mmol/L（<60 mmol/L占84.4%）。

2. 安全性：75例（96%）发生至少一次不良事件，均为轻度或中度（最常见为咳嗽36%、发热16%、头痛14%），6例（8%）发生严重不良事件（含2例肺炎加重）。仅1例因咳嗽和疲劳停药，其余均完成治疗。转氨酶升高（≤3倍ULN）发生率为4%，未出现严重肝损伤或停药事件。

3. 疗效：

·​FEV1%预测值：治疗24周后均值较基线变化0.0%（95% CI -2.0至1.9），维持正常范围（≥90%预测值）。

·​汗液氯浓度：均值下降8.6 mmol/L（95% CI -11.0至-6.3），94.9%患儿汗液氯<60 mmol/L（基线84.4%），52.6%<30 mmol/L（基线39.0%）。

·​生活质量：CFQ-R呼吸领域评分提高3.9分（临床意义阈值≥4分）。

·​其他指标：肺清除指数（LCI2.5）中位改善0.08单位，FE-1（胰酶活性）均值上升19.5 mg/kg，但未完全恢复至胰腺充足水平。

4. 药代动力学：儿童群体药物暴露量与成人III期试验结果一致，且安全性可控。

绝对最小二乘均值变化（A）：FEV1%预测值基线至终点的绝对最小二乘均值变化；（B）汗液氯浓度基线至终点的绝对最小二乘均值变化；（C）参与者汗液氯浓度<60 mmol/L和<30 mmol/L的比例

本研究表明，vanzacaftor-tezacaftor-deutivacaftor在6-11岁CF患儿中安全且耐受良好，可进一步降低汗液氯浓度并维持肺功能稳定。尽管基线FEV1已处于正常范围，但该药物通过增强CFTR功能可能延缓亚临床肺部病变进展，并改善生活质量及胰腺功能。研究结果支持将该药物作为儿童早期CF治疗的潜在选择，但其长期临床获益需通过开放标签扩展试验进一步验证。未来研究需关注少数族裔群体参与度及胰腺外器官功能的全面评估。

原始出处：

Hoppe JE, Kasi AS, Pittman JE, Jensen R, Thia LP, Robinson P, Tirakitsoontorn P, Ramsey B, Mall MA, Taylor-Cousar JL, McKone EF, Tullis E, Salinas DB, Zhu J, Chen YC, Rodriguez-Romero V, Sosnay PR, Davies G; VX21-121-105 Study Group. Vanzacaftor-tezacaftor-deutivacaftor for children aged 6-11 years with cystic fibrosis (RIDGELINE Trial VX21-121-105): an analysis from a single-arm, phase 3 trial. Lancet Respir Med. 2025 Mar;13(3):244-255. doi: 10.1016/S2213-2600(24)00407-7. Epub 2025 Jan 2. Erratum in: Lancet Respir Med. 2025 Mar;13(3):e19. doi: 10.1016/S2213-2600(25)00010-4. PMID: 39756425.