Science 子刊：科学家将癌细胞改造成“抗癌杀手”

虽然近几年来，癌症治疗手段层出不穷，患者的预后也得到了有效改善，但是癌症仍然是困扰全人类的医学难题。但是你可曾想过，有一天，癌细胞可以转化为“抗癌杀手”，调转“枪头”，杀掉自己的同类？

近日，布里格姆妇女医院的研究人员设计了一种将癌细胞转化为有效抗癌剂的新方法。Khalid Shah博士实验室的研究人员开发了一种细胞疗法，以消除已有的肿瘤并诱导长期免疫，以防止癌症复发。该团队在患有胶质母细胞瘤（GBM）的高级小鼠模型中测试了效果，结果令人惊喜。该研究已发表在《science translational medicine》上。

“我们的团队有一个简单的想法：将癌细胞转化为癌症杀手和疫苗，”布里格姆神经外科系研究副主任、哈佛医学院教师Shah说，“我们正在使用基因工程，重新利用肿瘤细胞来开发一种杀死肿瘤细胞和刺激免疫系统的治疗方法，以摧毁原发性肿瘤和预防癌症。”Shah是该论文的通讯作者，论文题为“Bifunctional cancer cell-based vaccine concomitantly drives direct tumor killing and antitumor immunity”。研究人员在论文中总结道：“我们开发了一种双功能治疗策略，将活的肿瘤细胞转化为同时驱动直接杀伤肿瘤和抗肿瘤免疫的强效剂。”

癌症疫苗是许多实验室都看好的一个研究领域，事实证明，注入灭活的肿瘤细胞可以诱发有效的抗肿瘤免疫反应。然而，作者解释说，这种方法的有效性受到在诱导免疫反应之前无法杀死肿瘤细胞的限制。“第一至第三阶段的临床试验测试了灭活肿瘤细胞对各种癌症的治疗效果......然而，这种治疗方法的临床益处有限或根本没有，这可能是由于对肿瘤细胞缺乏直接的细胞毒性作用，以及无法触发强烈的抗肿瘤免疫反应。”

通过逆向思考，Shah和同事设计了一种不同的策略，重新利用具有不同特征的活肿瘤细胞。就像归巢鸽返回栖息地一样，活的肿瘤细胞会长途穿越大脑，返回肿瘤细胞同伴所在的部位。利用这一独特特性，Shah的团队使用CRISPR-Cas9基因编辑技术来设计活的肿瘤细胞，并重新利用它们来释放肿瘤细胞杀伤剂。此外，工程肿瘤细胞旨在表达使免疫系统易于发现、标记和记忆的因素，助力免疫系统启动长期抗肿瘤反应。

他们解释说：“我们首先使用CRISPR-Cas9来敲除固有的IFNβ敏感的同基因肿瘤细胞中IFNβ特异性受体（IFNAR1），然后设计它们来生成IFNβ，用于肿瘤细胞靶向和免疫调节。”

“这些治疗细胞进一步设计用于共同表达粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF），促进树突状细胞（DC）的分化、增殖和招募。”

该团队在不同品种的小鼠中测试了他们重新使用的CRISPR增强和逆向工程改造的治疗性肿瘤细胞（ThTC）。其中一种小鼠具有来自人类的骨髓、肝脏和胸腺细胞，以模仿人类的免疫微环境。研究人员还为癌细胞构建了一个双层安全开关，当激活时，如果需要，可以根除ThTC。

他们的实验表明，双功能细胞疗法在模型中是安全、适用且有效的。虽然需要进一步开发和测试，但Shah的团队专门选择了这个模型，并使用人类细胞，这为之后运用到患者身上铺平了道路。

“这些工程改造的治疗性肿瘤细胞（ThTC）通过诱导caspase介导的癌细胞凋亡、下调癌症相关成纤维细胞表达的血小板衍生生长因子受体β以及激活抗肿瘤免疫细胞通行和抗原特异性T细胞激活信号传导，消除了小鼠中已有的胶质母细胞瘤。”研究人员指出，“ThTCs的这种基于机制的功效为人源化小鼠提供了生存益处和长期免疫力，以对抗原发性、复发性和转移性癌症。”

Shah及其同事指出，这种治疗策略适用于更广泛的固体肿瘤，有必要进一步研究其潜在的应用。

科学家评论道：“将天然富含新抗原的肿瘤细胞与双功能治疗相结合，代表了一种有前途的基于细胞的免疫疗法。以治疗固体肿瘤，并确立了临床转化的路线图。”