PNAS：帮助癌细胞长生不死的端粒延长分子，可作为癌症治疗靶点
2023-01-02 生物世界 生物世界 发表于上海
研究团队正在识别激活或抑制TERRA表达的蛋白，并计划开发靶向这些蛋白的小分子药物，以进行抗ALT癌细胞的临床前试验。
万事万物，皆有始有终，对细胞而言，也是如此。在正常人类细胞中，位于染色体末端的端粒会随细胞分裂而不断缩短，当端粒缩短到一个极限后，细胞就会停止分裂，这就是著名的“海弗里克极限”。
然而，凡事皆有例外，与正常细胞不同，癌细胞可以无限分裂，其中一个重要原因在于癌细胞的端粒酶活性高，可以修复端粒，从而使细胞分裂不断进行下去。但值得一提的是，许多癌细胞并不依赖于端粒酶延长端粒，而是通过端粒延长替代机制（ALT）来防止端粒缩短，这些癌细胞也被称为端粒延长替代细胞（ALT细胞），它们占据人类肿瘤的大约10%。
近日，《美国国家科学院院刊》（PNAS）上发表一篇题为：The alternative lengthening of telomeres mechanism jeopardizes telomere integrity if not properly restricted 的研究论文。
该研究表明，在ALT细胞中参与保护端粒长度的RNA分子——端粒重复RNA（TERRA），可以用于对抗耐药性ALT细胞。
端粒重复RNA（TERRA）在正常细胞中含量很低，但在ALT细胞中含量则高得多。在那里，它会引起受控的DNA损伤，然后在一个被称为断裂诱导端粒合成（BITS）的过程中修复，最终增加端粒的长度。然而，这并不意味着ALT细胞端粒能无限量承受DNA损伤，当TERRA表达水平超过一定水平时，ALT细胞也会停止分裂并死亡。
该论文的第一作者 Bruno Silva 博士表示：当TERRA表达量增加时，端粒上的损伤也会增加，这将严重损害细胞的生存，即使是对DNA损伤更具抵抗力的癌细胞也无法再增殖。
ALT细胞通过BITS过程修复端粒
实际上，这之前的研究中，该研究团队已经证明通过抑制TERRA的表达可以抑制癌细胞的增殖。他们首次开发了一种抑制TERRA转录的分子药物，减少了ALT细胞在端粒上的DNA损伤，从而阻止这些耐药癌细胞的端粒延伸。
在这项发表于PNAS上的研究中，研究团队尝试了另一个相反的方向——观察在ALT细胞中过度表达TERRA会发生什么。
研究团队猜测假设，TERRA的表达很可能存在一个阈值，一旦超过这个阈值，端粒的过度损伤就会超出ALT细胞的修复机制的承受能力。
事实证明确实如此，他们发现，当过表达TERRA时，造成的高水平DNA损伤大大超出了DNA修复机制的修复能力，以至于这些细胞需要招募其他端粒来帮助消耗过量的TERRA，导致多个端粒同时丢失，最终阻碍了细胞的分裂。
在ALT细胞中过度表达TERRA
这意味着，TERRA可能是一个独特的多功能治疗靶点：通过降低它的水平，我们可以阻止端粒的维持；而通过增加TERRA的水平，我们可以将DNA损伤提高到即使是癌细胞也无法修复的程度，最终导致癌细胞死亡。
简而言之，TERRA更像是一把双刃剑，无论是用哪一面（过表达或抑制）都能对敌人（ALT细胞）造成巨大的伤害。
过表达TERRA导致ALT细胞死亡
目前，研究团队正在识别激活或抑制TERRA表达的蛋白，并计划开发靶向这些蛋白的小分子药物，以进行抗ALT癌细胞的临床前试验。
论文链接：
https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2208669119
https://www.nature.com/articles/s41467-021-24097-6
版权声明：
本网站所有内容来源注明为“梅斯医学”或“MedSci原创”的文字、图片和音视频资料，版权均属于梅斯医学所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，授权转载时须注明来源为“梅斯医学”。其它来源的文章系转载文章，或“梅斯号”自媒体发布的文章，仅系出于传递更多信息之目的，本站仅负责审核内容合规，其内容不代表本站立场，本站不负责内容的准确性和版权。如果存在侵权、或不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。
在此留言
本网站所有内容来源注明为“梅斯医学”或“MedSci原创”的文字、图片和音视频资料，版权均属于梅斯医学所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，授权转载时须注明来源为“梅斯医学”。其它来源的文章系转载文章，或“梅斯号”自媒体发布的文章，仅系出于传递更多信息之目的，本站仅负责审核内容合规，其内容不代表本站立场，本站不负责内容的准确性和版权。如果存在侵权、或不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。
在此留言
