JCO | DKN-01联合替雷利珠单抗和化疗：晚期胃或胃食管交界处腺癌一线治疗的突破

晚期胃食管交界处腺癌 (aGEA) 是癌症相关死亡的主要原因之一，目前，一线治疗 aGEA 的主要方法是联合氟尿嘧啶和顺铂化疗，并联合 PD-1 抗体，尽管这种方法在 PD-L1 阳性患者中取得了生存期方面的改善，但aGEA患者的预后仍然较差，且大多数患者最终会对治疗产生耐药性。肿瘤微环境 (TME) 的组成和适应性变化会调节对化疗和免疫治疗的反应，研究发现，TME 中的 M2 样巨噬细胞与氟尿嘧啶/顺铂联合帕博利珠单抗治疗晚期胃癌的不良预后相关。Dickkopf-related protein (DKK1) 是一种分泌蛋白，调节 Wnt 和 PI3K/AKT 信号通路，高表达 DKK1 与胃癌患者的生存期缩短相关，DKK1 高表达的胃癌 TME 中，肿瘤促进的 M2 样巨噬细胞增加，CD4 和 NK 细胞浸润减少，这与免疫抑制性微环境一致。DKN-01 是一种人源化 IgG4 单克隆抗体，可以结合并中和循环中的 DKK1，在癌症模型中，DKN-01 阻断 DKK1 可以将巨噬细胞亚群极化为抗肿瘤的 M1 样表型，增加 CD8 T 细胞的招募，并增强 PD-1 阻断的活性。DKN-01 与帕博利珠单抗联合治疗既往接受过治疗的 aGEA 患者在一项 Ib 期试验中显示出令人鼓舞的安全性和临床疗效信号，为了进一步探索 aGEA 患者的治疗策略，DisTinGuish 试验被设计为评估 DKN-01 与抗 PD-1 抗体替雷利珠单抗和氟尿嘧啶/顺铂化疗联合应用在未经治疗的 HER2 阴性 aGEA 患者中的安全性、耐受性和临床疗效。

方法

DisTinGuish 试验是一项 IIa 期开放标签研究，旨在评估 DKN-01 与替雷利珠单抗联合或联合化疗作为一线或二线治疗 HER2 阴性不可切除的局部晚期或转移性 aGEA 的安全性、耐受性和临床疗效，纳入了未经治疗的局部晚期或转移性 aGEA患者，ECOG 评分为0-1，至少有一个可测量病变，患者静脉注射 DKN-01 300 mg，每 2 周一次；静脉注射替雷利珠单抗 200 mg，每 3 周一次；静脉注射顺铂 130 mg/m2，每 3 周一次；口服卡培他滨 1000 mg/m2，每日两次，第 1-15 天，每 21 天为一个周期。该研究在三个部分进行：A 部分： 单臂评估 DKN-01 与替雷利珠单抗联合 CAPOX 方案在一线 HER2 阴性 aGEA 中的安全性；B 部分：单臂评估 DKN-01 与替雷利珠单抗在二线 DKK1 高表达 aGEA 中的安全性；C 部分：随机评估 DKN-01 与替雷利珠单抗联合 CAPOX 或 FOLFOX 方案在一线 HER2 阴性 aGEA 中的安全性，主要疗效终点为研究者评估的客观缓解率 (ORR)，次要疗效终点包括疾病控制率 (DCR) 、缓解持续时间 (DoR)、 无进展生存期 (PFS)和 总生存期 (OS)。本研究报告 A 部分的试验结果。

研究结果

mITT 人群的 ORR 为 73%，DCR 为 95%，DKK1 高表达肿瘤患者的 ORR 为 90%，DKK1 低表达肿瘤患者的 ORR 为 67%，中位 PFS 为 11.3 个月，1 年 PFS 率为 33%，中位 OS 为 19.5 个月，1 年 OS 率为 76%，18 个月 OS 率为 55%。肿瘤 PD-L1 和 DKK1 表达水平之间没有相关性，DKK1 高表达肿瘤患者中，3 例存在 Wnt 激活突变，DKK1 低表达肿瘤患者中也有 3 例存在 Wnt 激活突变，既往研究血清 DKK1 水平与疗效之间没有显著相关性。

安全性分析

所有患者都报告了至少一种治疗相关不良事件，其中大多数 (96%) 与 CAPOX 化疗相关，60% 的患者出现了 3 级或以上不良事件，最常见的是腹泻、低钾血症和血红蛋白减少，DKN-01 相关的不良事件包括疲劳、腹泻、中性粒细胞计数减少、恶心、食欲减退和头痛，12% 的患者因治疗相关事件而停用 DKN-01，包括 1 例疲劳和 1 例肺栓塞，1 例患者死于肺栓塞，被认为与 DKN-01 和研究方案相关。

结论

DKN-01 与替雷利珠单抗和 CAPOX 方案联合应用在一线 aGEA 患者中具有良好的安全性和耐受性，并显示出令人鼓舞的临床疗效，且不受 PD-L1 表达水平的影响，目前正在进行的随机 II 期试验将进一步验证这些结果，总而言之，DisTinGuish 试验 A 部分的结果表明，DKN-01 与替雷利珠单抗和 CAPOX 方案联合应用是一种很有前景的治疗 aGEA 的新方法，特别是对于 DKK1 高表达肿瘤患者。

原始出处

Klempner SJ, et al. 2024. DKN-01 in Combination With Tislelizumab and Chemotherapy as First-Line Therapy in Advanced Gastric or Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma: DisTinGuish. Journal of Clinical Oncology 0:JCO.24.00410.