复旦大学提出胃癌治疗新方法并扩大了肿瘤中TAM靶向的范围

导读：

尽管死亡率有所下降，但胃癌（GC）仍然是第五大最常见的癌症类型，是全球癌症相关死亡的第四大原因。几十年来，化疗一直是晚期胃癌治疗的主力。分子靶向药物如人表皮生长因子受体2（HER2）和表皮生长因子受体（EGFR）单克隆抗体已被证明对某些GC患者有效；然而，选择仍然有限，晚期GC患者的中位总生存期（OS）只有1年左右。随着肿瘤微环境的深入，基于重新激活抗肿瘤免疫反应的免疫疗法最近在一些肿瘤中取得了很大的进展。然而，临床试验表明，只有一小部分GC患者对治疗有反应，这突出了开发新的治疗方法的重要性。

7月8日，来自复旦大学的研究团队在《British Journal of Cancer》上发表了名为“C-type lectin receptor Dectin-1 blockade on tumour-associated macrophages improves anti-PD-1 efficacy in gastric cancer”的研究论文，研究通过对肿瘤芯片进行免疫组化，检查树突状细胞相关C型凝集素-1（Dectin-1）细胞与临床结果的关系。应用流式细胞仪和RNA测序来检测T细胞的特征、Dectin-1 肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的表型和转录特征。使用基于新鲜GC组织的体外干预实验，评估了Dectin-1阻断的效果。

https://www.nature.com/articles/s41416-023-02336-5

研究背景

迄今为止，大多数免疫疗法都集中在逆转T细胞衰竭来攻击肿瘤细胞，包括针对程序性死亡受体-1（PD-1）/程序性死亡配体-1（PD-L1）轴的免疫检查点抑制剂（ICIs）。除了直接抑制由免疫检查点介导的T细胞免疫反应外，越来越多的证据表明，肿瘤细胞还可以教育骨髓细胞，诱导免疫逃避。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是肿瘤微环境中髓系细胞的主要组成部分，它可以影响肿瘤免疫并影响治疗反应性。具体来说，TAMs非常容易接受肿瘤微环境的变化，并且具有高度的异质性，其中包括免疫刺激性和免疫抑制性亚群。因此，对免疫抑制性TAMs进行重新编程是一种有吸引力的治疗策略，与现有的治疗方案相结合，可能具有互补性或协同性。

树突状细胞相关C型凝集素-1（Dectin-1），又称CLEC7A，属于C型凝集素受体（CLR）家族，主要表达于骨髓细胞，包括巨噬细胞和树突状细胞（DCs）。由于Dectin-1对存在于真菌细胞壁中的β-1,3-葡聚糖有很高的亲和力，并能引发抗真菌的免疫反应，因此已被广泛研究。然而，Dectin-1在无菌性炎症中的功能，特别是在肿瘤中的功能，直到最近才被报道。研究表明，Dectin-1激活的DCs可以诱导Th9细胞的抗肿瘤作用，而且Dectin-1对于自然杀伤（NK）细胞介导的对表达N-糖的肿瘤细胞的杀伤至关重要。相反，Dectin-1的高表达与透明细胞肾细胞癌的预后不佳有关，并通过诱导免疫耐受促进胰腺癌的肿瘤发生。更重要的是，用基于外泌体的双传递生物系统靶向β-半乳糖苷结合蛋白（Galectin-9）/Dectin-1轴，可以逆转M2型TAMs的免疫抑制，增强抗肿瘤免疫力，表明Dectin-1是癌症免疫治疗的重要靶点。然而，Dectin-1对GC的肿瘤免疫的影响还没有被解决。

研究过程

在这项研究中，我们发现Dectin-1在GC肿瘤组织中高度表达，而且Dectin-1细胞的丰度与GC患者的疾病进展和不良预后有关。进一步分析发现，Dectin-1细胞主要由TAMs组成，而高水平的Dectin-1 TAMs与T细胞免疫耐受有关。此外，我们证实，阻断Dectin-1可以重新规划Dectin-1 TAMs，重新激活T细胞的抗肿瘤免疫反应。这些结果表明，表达Dectin-1的TAMs在GC免疫治疗中发挥着重要作用，有望成为潜在的目标。

Dectin-1如何影响GC中TAMs的机制仍不清楚。这里，我们证明，与Dectin-1（+-）TAMs相比，GC中的Dectin-1 TAMs负责表达更多的隐性相关肽（LAP）、精氨酸酶(ARG1) 和白细胞介素10（IL-10），同时分泌更少的肿瘤坏死因子α (TNF-α)、IL-12和IL-1β。我们以前的研究表明，LAP能够调节TGF-β的分泌和激活，参与GC微环境中T细胞功能障碍的构建[34]。因此，Dectin-1T AMs表达的LAP可能在介导GC的免疫逃避中发挥重要作用。Dectin-1 TAMs也被证明表达Arg1，它将T细胞激活所需的精氨酸 ( L-Arginine) 代谢为尿素和鸟氨酸(L-Ornithine)，从而抑制T细胞的增殖和激活。

此外，巨噬细胞中的有丝分裂原和应激激活蛋白激酶（MSKs）被玉米素激活，并促进Dectin-1介导的IL-10产生，这是由MSKs磷酸化转录因子CREB的能力控制的。作为一种有效的抗炎因子，IL-10在负向调节Th1/Th2平衡和CD8 T细胞的效应功能方面发挥着重要作用。此外，当Dectin-1与其他模式识别受体协作或与不同的配体相互作用时，它能调节更复杂的细胞因子的产生。酵母多糖 （Zymosan ）可以通过刺激巨噬细胞以toll样受体2（TLR2）和Dectin-1依赖的方式分泌转化生长因子β（TGF-β）来诱发免疫耐受。此外，特定的肿瘤相关葡聚糖已被描述为潜在的内源性Dectin-1配体。Chiba等人的研究表明，Dectin-1与肿瘤细胞表面的N-聚糖结构结合，有助于最终激活NK细胞的细胞溶解作用。在胰腺癌中，Dectin-1 TAMs可以通过与galectin-9结合来调节Arg1的表达。值得注意的是，在GC的发展和进展过程中，糖基化的改变很频繁。因此，阻断Dectin-1信号通路或其与特定配体的相互作用有可能影响某些巨噬细胞亚群以调节GC的免疫反应。未来的生化实验对于确定Dectin-1 TAMs在GC中介导免疫规避的具体机制将非常重要。

使用抗PD-1/PD-L1抗体的免疫治疗已被证明可以释放T细胞效应功能来控制GC的进展。然而，晚期GC患者的反应率仍不理想。鉴于TAMs对免疫治疗的深远影响，人们开发了许多针对TAMs的治疗策略来补充检查点阻断。这些策略大致分为两类：减少TAMs的数量和使TAMs复极化。矛盾的是，用集落刺激因子-1受体（CSF-1R）抑制剂完全耗尽TAMs可能会导致吞噬和抗原呈递的免疫刺激特性丧失，因此作为单一疗法不能产生治疗效果。相比之下，TAM的重编程在优化免疫治疗方案方面显示出更有希望的结果。用TLR激动剂治疗也会导致TAMs的重新编程，并引发强大的炎症反应，这不仅可以保护宿主免受感染，而且还可以促进抗肿瘤免疫。Dectin-1是第一个非TLR模式识别受体的例子，可以介导自己的细胞内信号。此外，其他研究表明，Dectin-1的激活有力地抑制了TLR在巨噬细胞中诱导的促炎症特征。尽管这些策略取得了成功，但它们在临床试验中的疗效仍然有限。为了对重新编程TAMs补偿ICI提供新的见解，我们证明阻断Dectin-1可以逆转Dectin-1 TAMs的免疫抑制作用，并利用已建立的GC微环境体外模型恢复T细胞效应器功能。非常有趣的是，我们的研究表明，Dectin-1 TAMs可能参与抗PD-1治疗的抵抗。最近的研究表明，在错配修复缺陷（dMMR）/微卫星不稳定性高（MSI-H）的胃腺癌中，PI3K-AKT-mTOR通路的突变基因数量≥2被确定为ICI原发耐药的潜在预测因素。因此，Dectin-1 TAMs中的PI3K-AKT-mTOR通路过度激活可能在功能上诱发GC对抗PD-1免疫疗法的抵抗。重要的是，我们证明了抗PD-1和抗Dectin-1抗体的组合治疗在促进细胞毒性T细胞（CD8T细胞）增殖和肿瘤细胞凋亡方面引起了协同效应，表明Dectin-1 TAMs有望成为免疫治疗靶点，并增强ICI的抗肿瘤效果。在此，我们提出，Dectin-1阻断可能提供一种新的治疗方法，扩大了肿瘤中TAM靶向的范围。今后应进一步研究Dectin-1 TAMs与免疫疗法抗性的关系。

研究意义

研究证明Dectin-1可作为GC的独立预后指标，并主要在TAMs上表达。在机制上，Dectin-1 TAMs上调了多种抗炎细胞因子的表达，这可能是GC中T细胞耐受的原因。这些发现为开发针对Dectin-1的疗法提供了新方法。

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41416-023-02336-5.