ACS Nano：苏州大学张克勤/程亮团队研究制备生物活性ZnMn@SF水凝胶抑制M1型巨噬细胞以修复脊髓损伤

脊髓损伤（SCI）后巨噬细胞被迅速激活并极化至M1表型，抑制M1型巨噬细胞已成为一种有效的SCI治疗方法。金属调节蛋白以高亲和力和特异性感知特定金属离子，在免疫调节中起关键作用。

2024年11月23日，苏州大学张克勤、程亮共同通讯在ACS Nano 在线发表题为“Amplification of Metalloregulatory Proteins in Macrophages by Bioactive ZnMn@SF Hydrogels for Spinal Cord Injury Repair”的研究论文。该研究筛选了与金属调节蛋白相关的各种生物活性金属离子，发现Zn²⁺和Mn²⁺有效抑制了M1极化。

基于上述发现，由制备了由Zn²⁺与Mn²⁺配位自组装的弱碱性ZnMn基层状双氢氧化物（ZnMn-LDHs），用于抑制M1型巨噬细胞。ZnMn-LDHs有效中和酸性环境，促进金属调节蛋白的表达，包括金属硫蛋白（MT）、超氧化物歧化酶1（SOD1）和超氧化物歧化酶2（SOD2），从而有效抑制M1型巨噬细胞。更重要的是，在ZnMn-LDHs的调节下巨噬细胞释放神经生长因子（NGF），促进雪旺细胞的伸长和铺展。通过将ZnMn-LDHs与丝素蛋白（SF）整合，构建了ZnMn@SF可注射水凝胶用于SCI修复。体内动物模型进一步揭示了ZnMn@SF水凝胶在治疗SCI方面出色的抗炎效果，有效促进了功能恢复。该研究强调了金属离子调控的金属调节蛋白在抑制M1型巨噬细胞中的重要性，为SCI治疗提供了一种有效治疗策略。

脊髓损伤（SCI）是一种破坏性疾病，由于各种病理过程导致感觉、运动和自主神经功能部分或完全丧失。SCI发生后，轴突和细胞损伤，以及出血和缺血性变化，导致血脊髓屏障破坏，随后中性粒细胞和巨噬细胞等免疫细胞浸润。具体来说，巨噬细胞是最重要的免疫细胞之一，可以表现出不同的极化状态，包括促炎（M1）表型和抗炎（M2）表型。SCI后，巨噬细胞被迅速激活并极化至M1表型，表现出明显的神经毒性作用。因此，抑制巨噬细胞M1极化是治疗SCI的有效策略。

研究人员发现，一些天然金属酶可以有效抑制巨噬细胞的M1极化。然而，这些天然金属酶的临床应用受到稳定性差、成本高的严重限制。近年来，具有类酶活性的金属纳米材料引起了广泛关注。这些纳米材料主要利用金属离子的物理化学性质来模拟酶活性，从而实现对巨噬细胞的有效调节。然而，除金属离子的物理化学性能之外，其生物性质也是影响细胞过程的重要因素，这一点经常被忽略。

图1 ZnMn@SF水凝胶促进金属调节蛋白表达实现SCI修复示意图（摘自ACS Nano）

金属离子在各种生物过程（包括免疫调节和组织修复）中起着至关重要的作用，显著影响免疫细胞内复杂的调节回路。一个关键因素是一个称为金属调节蛋白的金属传感器家族，能够以高亲和力和特异性感知特定的金属离子，并对参与金属代谢和炎症反应调节的基因施加金属反应控制。一些金属调节蛋白可以通过下调细胞凋亡相关基因表达来促进巨噬细胞在炎症刺激下的存活。因此，金属调节蛋白在许多生理过程中起着关键作用，可以直接或间接影响各种疾病过程。利用金属离子来调节这些金属调节蛋白的活性可以增强疾病治疗效果。

该研究通过调节巨噬细胞中金属调节蛋白的表达来探索对M1极化的抑制作用。初步结果表明，在LPS刺激过程中，与金属离子结合相关的基因发生了显著变化。通过筛选与金属调节蛋白相关的各种生物活性金属离子，Zn²⁺和Mn²⁺被证实可有效降低M1极化率和促炎细胞因子白细胞介素-1β（IL-1β）的分泌。鉴于炎症反应诱导的酸性环境和潜在的安全问题，作者开发了弱碱性ZnMn基层状双氢氧化物（ZnMn-LDHs）来抑制M1型巨噬细胞。ZnMn-LDHs有效中和酸性环境，促进金属调节蛋白的表达，包括金属硫蛋白（MT）、超氧化物歧化酶1（SOD1）和超氧化物歧化酶2（SOD2），进而抑制NF-κB信号通路，有效抑制M1型巨噬细胞。此外，巨噬细胞在ZnMn-LDHs调节后释放的神经生长因子（NGF）促进了雪旺细胞的伸长和扩散，从而促进了轴突再生。将ZnMn-LDHs与丝素蛋白（SF）整合，开发了ZnMn@SF注射水凝胶用于SCI修复，动物模型进一步揭示了其优异的抗炎作用，从而促进SCI小鼠的功能恢复。该研究表明，促进巨噬细胞中金属调节蛋白的表达以抑制M1极化是SCI修复的有效方法。

参考消息：

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.4c12236