【APASL2024速递】间歇治疗或联合治疗提高慢乙肝疗效的机制探索

编者按

第33届亚太肝脏研究协会年会（APASL2024）于2024年3月27日- 31日在日本京都召开，肝霖君与您分享其中的重要内容。

首都医科大学附属北京地坛医院谢尧教授团队在APASL2024大会摘要上发表聚乙二醇干扰素α（PegIFNα）间歇治疗的免疫调节机制研究。重庆医科大学病毒性肝炎研究所任红教授团队发表了ETV + PD-1抗体/PegIFNα序贯联合治疗在小鼠模型中的疗效研究。

研究一

谢尧教授团队：PegIFNα间歇治疗显著增加HLA-DR⁺ CD38^dim CD8⁺ T细胞表达有助于恢复抗病毒疗效

研究方法

慢乙肝患者根据抗病毒治疗情况进行分组，包括PegIFNα初治组和NAs经治组。对于HBsAg下降到达平台期的患者，PegIFNα暂停用药，间歇期后恢复治疗。采集患者的外周血样本，使用流式细胞术检测三组的临床指标、T淋巴细胞相关表型和功能。

研究结果

前瞻性队列纳入151例慢乙肝患者，PegIFNα治疗期间，CD8⁺ T细胞亚群HLA-DR⁺ CD38^dim 先增加后显著减少，而在初治组和NAs经治组中，HLA-DR⁺ CD38^hi亚群均显著增加（p均 < 0.0001）。HBsAg下降平台期的患者经PegIFNα间歇治疗后，HLA-DR⁺ CD38^dim CD8⁺ T细胞显著增加，HLA-DR⁺ CD38^hi CD8⁺ T细胞显著降低（p均 < 0.0001）。在PegIFNα间歇治疗期间，HLA-DR⁺ CD38^dim和HLA-DR⁺ CD38^hi 亚群变化分别与PegIFNα再治疗期间HBsAg变化呈强正相关（r = 0.4843，p = 0.0066; r = 0.4588，p = 0.0315）。与激活的HLA-DR⁺ CD38^dim CD8⁺ T细胞相比，HLA-DR⁺ CD38^hi 亚组表达的共刺激分子水平和杀伤能力较低。 

研究结论

PegIFNα治疗使激活的HLA-DR⁺ CD38^dim CD8⁺ T细胞逐渐分化为HLA-DR⁺ CD38^hi 亚群，提示杀伤功能受损。PegIFNα间歇治疗可以扭转这一趋势，有助于恢复PegIFNα的抗病毒疗效。

研究二

任红教授团队：ETV + αPD-1/PegIFNα序贯联合治疗可能增强AAV-HBV小鼠的T细胞应答并降低HBsAg水平

研究方法

在腺相关病毒（AAV）-HBV小鼠模型中进行为期4周的治疗。比较对照组、ETV、ETV + PD-1抗体（αPD-1）、ETV + αPD-1/PegIFNα、ETV + αPD-1 + PegIFNα组之间的各项指标，以评价其安全性、有效性和免疫应答。

研究结果

各组治疗期间体重稳定，AST、ALT水平、肝脏坏死性炎症活动相似。治疗4周后，ETV + αPD-1/PegIFNα组的血清HBsAg下降最为显著[平均值：3.99 log₁₀ vs. 4.36 log₁₀（对照组），p = 0.023]。治疗4周后，血清HBV DNA、HBeAg和肝细胞HBcAg阳性率显著下降，但组间比较无显著性差异。检测脊髓、NK、B细胞和T细胞应答，治疗4周后，ETV + αPD-1 + PegIFNα组中肝内和血清HBV表面特异性IL-4⁺ /IL-21⁺ /IFN-γ⁺ /TNF-α⁺ CD8⁺ T 细胞频率显著增加（p < 0.05）。ETV + αPD-1/PegIFNα组的肝脏中PD-1⁺ CD8⁺ T细胞频率和脾脏中CD8⁺ 效应记忆T（TEM）细胞频率显著增加，且PD-1⁺ CD8⁺ T细胞频率与CD38⁺ CD8⁺ T细胞频率呈正相关（p < 0.05）。在ETV + αPD-1/Peg IFNα组和ETV + αPD-1 + PegIFNα组中的外周滤泡辅助性T (cTfh1) 细胞频率显著增加。HBsAg下降水平与表面特异性IL-21⁺ CD8⁺ , PD-1⁺ CD8⁺ 和CD8⁺ TEM 细胞和cTfh1细胞频率相关（p < 0.05）。

研究结论

ETV + αPD-1/PegIFNα序贯联合治疗可安全、有效地降低HBsAg水平，其疗效可能与增强T细胞应答有关。

肝霖君有话说

谢尧教授团队之前的研究表明间歇治疗可提升患者的临床治愈率，本次研究进一步阐明了间歇治疗的免疫调节机制，HLA-DR⁺ CD38^dim CD8⁺ T细胞的表达增加，有助于恢复干扰素的抗病毒疗效。

PegIFNα长期治疗可能会导致CD8⁺ T细胞耗竭，PD-1是其中主要的抑制分子。干扰素联合PD-1抗体的新型治疗策略也得到了开发，并应用于肝癌的治疗。新开发的基于抗-PDL1-IFNα融合蛋白能够打破慢乙肝免疫耐受，有望实现临床治愈。任红教授团队的研究进一步证实了ETV + αPD-1/PegIFNα序贯联合治疗可能增强T细胞应答，有利于降低HBsAg水平。

此外，更多基于PegIFNα治疗的免疫机制研究正在逐步深入，例如T细胞、B细胞、NK细胞、DC细胞等。通过深入探索免疫相关要素的功能及相互作用，以全面了解PegIFNα在慢乙肝患者免疫调节中的作用机制，可对未来的治疗研究和临床实践提供指导。

参考文献：  

[1] Lin YJ, Li MH, Xie Y. The correlation between HLA-DR+ CD38+ CD8+ T cell changes and efficacy during IFN-based CHB treatment. APASL2024, Abstract (O-0137).

[2] He TY, Xiang HY, Chen M, et al. Anti-PD-1 antibody combined with ETV and Peg-IFN-α enhances anti-HBV efficacy in AAV-HBV mice. APASL2024, Abstract (O-0077).