Science Adv：揭秘Pgbd5：一种在儿童脑瘤中引发基因突变的神秘因子

在儿童癌症的世界里，髓母细胞瘤是一种常见的脑瘤。尽管科学家们已经对这种癌症有了一定了解，但它的起源和复杂性仍然充满谜团。PDGB5是一种由PiggyBac转座元件衍生的基因。转座元件是一类可以在基因组中“跳跃”的DNA序列，它们在进化过程中发挥了重要作用。

然而PDGB5并不是一个普通的转座元件。研究发现，PDGB5在多种发育精确的小鼠模型中促进了肿瘤的发展，尤其是那些由Sonic Hedgehog（SHH）信号通路异常激活引起的髓母细胞瘤。目前髓母细胞瘤中体细胞 DNA 重排的原因尚不清楚。因此，对SHH信号通路的深入研究不仅有助于理解正常的生理过程，也为肿瘤等疾病的治疗提供了新的靶点和策略。

2024年3月，由  Makiko Yamada 和 Alex Kentsis 团队发表于 Science Advance 题为 Childhood cancer mutagenesis caused by transposase-derived PDGB5 的文章，这项研究不仅为我们理解这种髓母细胞瘤的起源提供了新的视角，还可能为其未来的治疗提供新的靶点。

首先，通过调查 PDGB5 在人类癌症中的表达时，研究团队发现大多数人类髓母细胞瘤表达高水平的 PDGB5 。因此，研究者假设 PDGB5 的异常可能有助于体细胞突变致癌。在髓母细胞瘤中，PDGB5 基因与SHH 信号转导关联度很高。因此该团队激活诱导小鼠小脑颗粒细胞前体细胞（GCP）中 SHH 信号构建髓母细胞瘤模型，以研究 PDGB5在母髓细胞瘤中的作用。

PDGB5在多种小鼠模型中促进肿瘤的发展

其次，为了研究 PDGB5在母髓细胞瘤中的作用。在小鼠模型中，研究团队发现敲除PDGB5后，发现小鼠肿瘤的发生率也降低了。这些小鼠在没有PDGB5的情况下，能够正常发育，小脑的结构和功能也保持正常。这表明PDGB5在肿瘤发展中的作用是独立于正常发育过程的。更令人惊讶的是，当科学家们在小鼠的小脑颗粒细胞前体中特异性激活SHH信号时，这些细胞表现出PDGB5依赖的DNA修复和神经发育因子的表达。

PDGB5表达的肿瘤与PDGB5缺失的肿瘤在体细胞结构变异（SVs）数量上的对比

为了探索PDGB5如何促进肿瘤的发展，研究团队将小鼠肿瘤进行DNA测序，结果显示PDGB5通过引发特定的DNA重排来促进肿瘤的发展。这些重排包括删除、插入、易位和扩增，它们在PDGB5表达的肿瘤中出现的频率几乎是PDGB5缺失肿瘤的两倍。这些突变不仅数量多，而且发生在肿瘤发展的过程中，PDGB5可能在肿瘤的早期阶段就已经开始发挥作用。 此外，还发现了一些特定的基因，如Fbxw7、Tbr1、Gfi1、Pik3ca等，这些基因在PDGB5诱导的突变中被频繁影响。

PDGB5相关的序列断点在人类髓母细胞瘤中的分布情况

为了研究PDGB5在人类髓母细胞瘤中的作用，研究者通过分析329名患者的肿瘤基因组，发现几乎五分之一的体细胞MB DNA重排断点含有PSS基序，这些基序之前在基因组转座和前向遗传实验中被观察到被PDGB5重排。这表明PDGB5在人类髓母细胞瘤的发展中可能也扮演了重要角色。

小脑 GCP 转化的 PDGB5 依赖性机制

最后，为了探究PDGB5的潜在致病机制，研究团队对小鼠肿瘤进行了RNA测序。研究发现PDGB5还可能通过影响神经前体细胞的发育和DNA损伤修复机制来促进肿瘤的发展。通过测序分析，研究团队发现PDGB5在肿瘤细胞中的表达显著影响了与DNA损伤修复、神经发生和细胞迁移相关的基因的表达。这表明PDGB5不仅在引发突变方面发挥作用，还可能在肿瘤细胞的转化和进展中起到关键作用。

总之，这项研究为我们理解儿童髓母细胞瘤的复杂性提供了新的视角。PDGB5作为一种在肿瘤发展中起到关键作用的基因，不仅通过引发特定的DNA重排来促进肿瘤的发展，还可能通过影响神经前体细胞的发育和DNA损伤修复机制来发挥作用。这些发现不仅有助于我们更好地理解这种癌症的生物学机制，还可能为开发新的治疗策略提供重要的线索。