MHC与抗原处理和递呈

前言

抗原处理和呈递是适应性免疫的基石，没有T细胞的帮助，B细胞不能产生高亲和力抗体。而CD4+T细胞通过细胞表面的抗原特异性受体提供这种帮助，这些受体识别与肽段结合的主要组织相容性复合体（MHC）分子，从而激活T细胞，然后T细胞执行效应器功能，如细胞毒性、和产生细胞因子。同样，负责清除病毒感染的细胞毒性CD8+T细胞也依赖于对肽-MHC复合物的识别来发挥作用。负责抗原呈递的两大类糖蛋白包括MHC I类和II类分子，它们分别向CD8+T细胞和CD4+T细胞呈递抗原肽。

我们对于抗原呈递的理解，很重要的是：它为适应性免疫系统提供了一种调查宿主蛋白质及其修饰的方法，任何可能表明存在病毒和细菌等入侵者或导致恶性肿瘤突变的变化都可以被检测到。而在没有感染源或癌细胞的情况下，抗原呈递为免疫系统诱导自身耐受提供了参考。先天性免疫反应和适应性免疫反应在功能上相互依存，它们以不同的方式保持对自我的非反应状态。先天免疫反应使用模式受体识别微生物成分的简约解决方案，而适应性免疫反应的的解决方案则基于对高度多样化、躯体生成的抗原特异性受体的严格选择。因此，抗原呈递与建立功能正常、自我耐受的T细胞库有着不可磨灭的联系。

MHC分子的结构

编码人类主要组织相容性复合物的基因位于第6号染色体短臂。1999年，HLA（人类白细胞抗原，即人类的MHC）基因序列分析工作完成并揭示，它是迄今为止人体中最复杂、多态性最丰富的遗传系统，拥有极大数量等位基因，赋予种群对各种病原体显示最合适免疫应答的巨大潜力，以适应多变的内外环境。

经典的HLA分子包括HLAⅠ类分子（HLA-A、B、C）和HLAⅡ类分子（HLA-DR、DP、DQ），均为糖蛋白。HLAⅠ类分子表达在绝大多数有核细胞表面，但不同的组织和细胞的表达水平不同。HLAⅡ类分子表达范围较窄，主要分布在单核细胞/单核巨噬细胞、DC细胞、B细胞以及激活的T细胞和胸腺上皮细胞表面；以上均为结构性表达。

HLAⅠ类分子是由α重链和β2微球蛋白（β2 m）轻链组成的异二聚体，属IgSF。α重链由3个细胞外结构域（α1、α2和α3）、跨膜区和胞内区三部位组成。α3结构区与Ig的恒定区结构同源，是与T细胞表面CD8分子相结合的部位。MHC I类分子的结构具有一个两段闭合的结合沟， 它们所提呈的多肽片段（大多由8-11个氨基酸组成）与沟相匹配而落在沟内。

HLAⅡ类分子也是由α链和β链组成的异二聚体。与Ⅰ类分子轻链不同，α链和β链各自均有2个胞外结构区（α1、α2和β1、β2）。α2/β2结构区与Ⅰ类分子的α3结构区相似，能与T细胞表面的CD4分子结合。与MHC I类分子不同的是，MHC II类分子的结合沟两端开放，多肽分子可以伸出沟外，因此结合于MHC II类分子的多肽比结合于MHC I类分子的多肽分子更大，约为 13-25 个氨基酸。

抗原递呈的关键步骤 

MHC分子对于表达它们的细胞的存活是必不可少的，MHC I类分子主要介导内源性抗原的抗原呈递。内源性抗原经蛋白酶体裂解产生抗原多肽，然后由TAP转运体将多肽转运至内质网，多肽结合于MHC I类分子结合沟内并被运至细胞表面展示。而MHC II类分子则介导外源性抗原的提呈过程，细胞外的蛋白质被吞噬进细胞内并被带入内体，内体中的酶将外源性蛋白切割加工成多肽分子，装载于从内质网进入内体的MHC II类分子结合沟，最后，MHC II类分子与外源性多肽分子形成的复合物被转运至细胞表面展示。蛋白水解的区室化和MHC分子的不同细胞内分布是抗原加工和呈递的主要驱动因素，整个过程可以分为5个主要的步骤。

步骤1：获取抗原

参与MHC II限制性呈递的细胞通过吞噬和内吞作用获得抗原，具有不同特异性的受体参与了这一过程。这些包括抗原的B细胞受体（BCR）、甘露糖受体、补体受体、Fc受体和可能的清道夫受体。MHC-I分子主要通过泛素-蛋白酶体系统对MHC-I阳性细胞的蛋白质组进行采样，在病毒感染的情况下，病毒蛋白合成进入感染细胞的蛋白质组，并作为MHC-I分子的抗原来源。此外，细胞外的蛋白也可作为MHC-I分子呈递的肽，被称为“交叉递呈”。

步骤2：标记抗原，使其蛋白水解成肽

MHC-II分子主要依靠溶酶体蛋白水解将蛋白质转化为适合呈递的肽。MHC-II呈递途径利用物理化学手段标记蛋白质进行降解，pH值的微妙变化也可能影响蛋白质水解的结果。据信树突状细胞比巨噬细胞中的溶酶体酸性低，这一特性可能有利于MHC-II配体的产生。对于MHC-I分子，那些作为MHC-I配体来源的蛋白质被标记泛素化，以进入泛素-蛋白酶体降解系统。

步骤3：将抗原递送至MHC分子

由于大部分由MHC-I分子呈递的肽是在细胞质中产生的，因此肽需要通过膜运输才能到达新合成的MHC-I蛋白分子的肽结合部分，该部分位于ER4的管腔中。转运工作由含有ATP结合盒（ABC）转运蛋白家族的异二聚体成员，即TAP1-TAP2将肽运输到ER的管腔中，并接受大小范围适合与MHC-I分子结合的肽。

MHC-II分子对主要在内吞室中产生的肽进行采样，MHC-II分子通过与恒定链的结合到达内吞室，恒定链是一种II型膜蛋白，其胞质NH2末端尾部包含分选信息，确保相关MHC-II分子递送到内溶酶体。MHC-II分子本身对蛋白质水解具有很强的抵抗力。

步骤4：将肽装载到MHC分子上

将肽加载到MHC分子上需要辅助蛋白的帮助。对于MHC-I分子，一组被称为肽负载复合物（PLC）的蛋白参与是关键。PLC包括MHC-I分子本身、TAP、tapasin、ERp57和更松散的钙网蛋白。PLC催化肽负载到MHC-I分子上，在这个过程中，tapasin起着关键作用。

对于MHC-II分子，内体酶会破坏结合于MHC II类分子上的恒定链，只留下那些能真正保护MHC分子结合沟的分子片段CLIP，但MHC分子本身却未受损伤。同时，一种被称作HLA-DM的细胞蛋白也到达内体，结合于MHC分子上，并将恒定链的残余片段释放，腾出MHC II类分子结合沟，容许外源性多肽装载于其上。

步骤5：MHC分子在细胞表面的展示

抗原加工和呈递对T细胞发育和自身免疫性有非常重要的作用。由于蛋白质合成和蛋白质周转是持续进行的，表面MHC-I分子的动态展示驱动T细胞库在胸腺中被测试，以清除潜在的自我反应性T细胞（阴性选择），同时允许T细胞成熟，与MHC-肽分子有一定程度的反应性（阳性选择）。

给定的T细胞受体（TCR）可以识别许多不同的MHC-肽组合，这取决于它们的丰度和它们与TCR的亲和力：T细胞天生具有交叉反应性。当以前未遇到的肽-MHC复合物出现在外周时，如病毒感染细胞的情况，或者当发生体细胞突变时，经过自身选择的T细胞可能对这些新出现的肽-MCH复合物具有足够的亲和力，从而被正确激活。

树突状细胞将大部分新合成的MHC-II分子保留在细胞内，并填充在内溶酶体蛋白水解和肽负载发生的区室。当树突状细胞被激活时，这些细胞内MHC-II分子被转移到细胞表面，展示给T细胞。暴露于IFN-γ等细胞因子可以通过多种机制增强MHC-I和MHC-II分子的细胞表面展示，而IL-10可以抑制MHC-II分子向细胞表面的转移。

小结

MHC在抗原处理和呈递中发挥着关键的作用。MHC分子分为两类：I类和II类，分别向CD8+T细胞和CD4+T细胞呈递抗原肽。抗原呈递过程涉及多个步骤，包括抗原获取、标记、蛋白水解、递送、肽装载和展示；MHC分子在细胞表面的展示受到多种因素的影响，如细胞因子和细胞类型等。对MHC分子的结构和功能、抗原呈递的关键步骤的理解，为我们在肿瘤和疫苗方面的药物开发提供了坚实的基础。

参考文献：

1.A guide to antigen processing and presentation. Nat Rev Immunol.2022 Dec;22(12):751-764.