Immunity：清华大学张从刚团队发现新型cGAMP降解酶和cGAS-STING通路小分子抑制剂

脂质代谢与环鸟苷单磷酸(GMP)-AMP合成酶(cGAS)干扰素基因刺激因子(STING) DNA传感途径有关，但人们对这些信号如何整合到一个有凝聚力的免疫代谢程序缺乏了解。

2023年10月26日，清华大学张从刚团队在Immunity在线发表题为“SMPDL3A is a cGAMP-degrading enzyme induced by LXR-mediated lipid metabolism to restrict cGASSTING DNA sensing”的研究论文，该研究表明SMPDL3A是一种由LXR介导的脂质代谢诱导的cGAMP降解酶，用于限制cGASSTING DNA传感。

该研究发现LXR激动剂刺激脂质代谢特异性抑制环GMP-AMP (cGAMP)-STING信号。此外，该研究开发了环二核苷酸偶联小珠来生物化学分离抑制cGAMP的宿主效应物，LXR配体刺激鞘磷脂磷酸二酯酶样3A (SMPDL3A)的表达，SMPDL3A是一种2’3’-cGAMP降解酶。晶体结构结果表明，cGAMP类似物诱导SMPDL3A的二聚化，而二聚化对cGAMP的降解至关重要。此外，作者已经在细胞培养和小鼠模型中提供了SMPDL3A切割cGAMP以限制STING信号传导的证据。该研究表明SMPDL3A是cGAMP特异性核酸酶，并证明了LXR相关的脂质代谢如何调节STING介导的先天免疫的机制。

代谢和先天免疫是高度交织在一起的过程，在病原体、代谢刺激和它们引发的细胞因子产物的挑战中，免疫细胞协同完成细胞功能。代谢途径与先天免疫途径之间存在交叉调节和资源共享。然而，人们对免疫细胞代谢的理解是不完整的。

环鸟苷单磷酸(GMP)-AMP合成酶(cGAS)刺激因子干扰素基因(STING)信号通路已成为主要的DNA传感通路。细胞质双链DNA来源于病原体的入侵或DNA从细胞核和线粒体中泄漏，可被cGAS感知以诱导先天免疫反应。DNA与cGAS的结合变变触发其催化活性，并导致2’3’环GMP-AMP (cGAMP)的产生，cGAMP是结合并激活适配蛋白STING的第二信使，其驱动I型干扰素(IFNs)的产生和促炎细胞因子的表达。cGAS-STING信号的激活被负调控以避免持续的先天免疫反应诱导，抑制cGAS-STING激活的精确调节因子对于防止有害的自身炎症非常重要。特异性降解cGAMP的酶可以强有力地限制cGAS-STING信号传导。来自哺乳动物细胞的ENPP1和来自痘病毒的Poxin被定义为2’3’- cGAMP特异性降解酶。

脂质代谢的调节对正常的细胞功能和细胞与环境的相互作用至关重要。脂质代谢和先天免疫之间的联系已被越来越多地表征。值得注意的是，肝脏X受体(LXR)刺激的脂质代谢和抗炎作用已成为特别关注的焦点。 LXRs与甾醇反应元件结合蛋白(SREBPs)相反，通过调节与CHO代谢物相关的靶基因来降低胆固醇(CHO)浓度。此外，先前的研究表明，CHO代谢的降低会增强STING- I型IFN信号传导，从而响应第二信使cGAMP。然而，LXR介导的抗炎和脂质代谢是如何发生的，以及脂质代谢的哪些关键效应子抑制cGAMP-STING免疫反应，在很大程度上仍不清楚。

机理模式图（图源自Immunity ）

该研究扩展了人们对免疫细胞脂质代谢效应物调控cGAS-cGAMP-STING信号通路的认识。尽管脂质代谢和先天免疫网络非常复杂，但LXR激动剂诱导SMPDL3A的特异性和高表达，以及SMPDL3A在免疫细胞和SMPDL3A缺陷小鼠中高效水解2’3’-cGAMP的体外实验证实，STING信号传导与脂质代谢之间存在明确而精确的联系。这里发现的cGAMP和SMPDL3A之间的接口可以提供一个治疗机会，选择性地阻断STING信号来治疗许多cGAMP相关的自身免疫性和炎症性疾病。药理抑制SMPDL3A以增强cGAMP-STING免疫反应可能是抗病毒和抗肿瘤免疫的一种策略。综上所述，该发现SMPDL3A是一种由LXR脂质代谢诱导的2’3’-cGAMP特异性降解酶，可能具有用于免疫治疗的潜力。

清华大学药学院张从刚研究员为该论文通讯作者，张从刚课题组博士生侯燕飞、博士后王志萌、天津大学刘培源老师，中国农业大学卫旭彪老师（原实验室博士后）为该论文第一作者，清华大学X射线晶体学平台的范仕龙老师以及清华大学药学院的储凌老师等在该课题实施过程中提供了的技术帮助。

原文链接：

https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(23)00441-7