NCB：浙江大学季业伟/密歇根大学齐岭揭示内质网中负向调节STING的机制

干扰素基因刺激因子（STING）对胞质双链DNA的反应，协调促炎细胞因子的产生；然而，新生STING蛋白在内质网（ER）折叠和成熟的病理生理学中的意义和分子机制尚不清楚。

2023年5月4日，浙江大学季业伟及密歇根大学齐岭共同通讯在Nature Cell Biology在线发表题为“SEL1L-HRD1 endoplasmic reticulumassociated degradation controls STING-mediated innate immunity by  limiting the size of the activable STING pool”的研究论文，该研究表明SEL1L-HRD1内质网相关降解通过限制可激活STING池的大小来控制STING介导的先天免疫。该研究报道了SEL1L-HRD1蛋白复合物—ER相关降解（ERAD）最保守的分支—是STING先天免疫的负调节因子，通过泛素化和靶向新生STING蛋白进行基础状态下的蛋白酶体降解。

巨噬细胞中的SEL1L或HRD1缺乏特异性增强STING信号传导和对病毒感染和肿瘤生长的免疫力。从机制上讲，新生STING蛋白是SEL1L-HRD1在基础状态下的真正底物，与内质网应激或其传感器肌醇需求酶1α解耦。因此，该研究不仅通过限制可激活STING池的大小，确立了SEL1L-HRD1 ERAD在先天免疫中的关键作用，而且确定了靶向STING的调节机制和治疗方法。

干扰素基因刺激因子（STING）信号级联在协调针对致病性双链DNA（dsDNA）的先天免疫和自身免疫中发挥着重要作用。病原体来源的胞质dsDNA被环状GMP-AMP合酶（cGAS）识别，后者将ATP和GTP转化为环状GMP-AMP。cGAMP然后与内质网（ER）上的跨膜蛋白STING结合，触发其构象变化和激活。活化的STING离开内质网并易位到反式高尔基体网络，在那里STING募集并激活下游激酶TANK结合激酶1（TBK1）和转录因子干扰素调节因子3（IRF3），导致诱导参与先天免疫的关键炎症细胞因子基因。除了病原体衍生的dsDNA外，源自受损线粒体或不稳定基因组的胞质自身DNA也可导致STING激活和各种病理中自身免疫性疾病的发作。因此，需要严格调节STING活性以维持免疫稳态。

最近的研究表明，活化的STING在ER后区室中受到蛋白酶体或溶酶体介导的降解的负调控。两种E3泛素连接酶环指蛋白5（RNF5，也称为RMA1）和含有三重基序的蛋白30α（TRIM30α）-可能参与活化STING的降解，作为一种负反馈调节机制，减弱病毒感染后STING介导的反应。然而，STING在基础（静息）条件下是如何调节的，在很大程度上仍不清楚。最近的研究表明，STING可能在基础状态下与Ca²⁺传感器-基质相互作用分子1（STIM1）或Toll相互作用蛋白相互作用，从而阻止其活化或降解。有趣的是，STING的溶酶体降解需要肌醇需要酶1α（IRE1α）的活性，这是内质网应激或未折叠蛋白反应（UPR）的内质网固有传感器，尽管其机制尚不清楚。

SEL1L-HRD1 ERAD在ER调节STING介导的免疫的可能模型（图源自Nature Cell Biology）

观察到cGAMP结合触发ER上STING的构象变化是其ER存在的先决条件，这表明ER保留在STING激活中的重要性。然而，在ER发生的分子事件在很大程度上仍未被探索。ER中错误折叠蛋白的蛋白酶体降解需要ER相关降解（ERAD）。lin-12样抑制剂（SEL1L）-HMG-CoA还原酶降解1（HRD1）复合物是从酵母到人类的ERAD最保守的分支。此外，在成熟B细胞中，最近的一项研究表明，活化的STING与SEL1L-HRD1 ERAD结合，降解B细胞受体；然而，SEL1L-HRD1 ERAD在STING生物学中的作用尚未被探索。

该研究报道了新生STING与ER中的SEL1L-HRD1 ERAD相互作用并被其泛素化，这一事件先于配体结合并调节STING信号传导潜力。髓系细胞中的SEL1L-HRD1 ERAD-STING轴在胰腺癌症移植模型中对DNA病毒的先天免疫和肿瘤发生起着重要作用。相反，该研究数据表明，SEL1L-HRD1 ERAD在TLR4信号传导中不起作用，ER应激、IRE1α和自噬对STING信号传导都是可有可无的。

本研究由密歇根大学齐岭教授、浙江大学附一院季业伟特聘研究员构思和指导。感谢浙大一院梁廷波教授对本研究的支持。大多数实验由季业伟及浙大一院特聘副研究员罗媛完成。浙大一院课题组研究助理吴雅婷、孙瑶，博士后赵连丰及其他成员，以及齐岭团队已毕业博士薛祯及其他成员也为该研究做出了贡献。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41556-023-01138-4