学术前沿｜Hepatology：肝细胞癌的综合泛素化修饰组学特征

肝细胞癌（HCC）简称肝癌，是临床常见的恶性肿瘤之一。肝癌治疗以早期手术切除为主，但侵袭性HCC的治疗策略目前选择有限。如索拉非尼、仑伐替尼及PD-1/PD-L1免疫制剂的HCC治疗效果不佳，临床有效率不足30%。因此，急需了解HCC的发病机制与治疗靶点进而改善HCC治疗。基因组学研究提高了我们对HCC肿瘤生物学的理解。然而，人们对HCC的泛素化特征仍然知之甚少。我们旨在揭示HCC的泛素化特征，并提供侵袭性HCC的潜在临床特征生物标志物用于临床诊断或治疗。

2024年9月30日，陆军军医大学第一附属医院（重庆西南医院）谢传明教授（通讯作者）、张雷达教授与重庆医科大学侯宇教授在Hepatology杂志上在线发表题为“Integrated ubiquitomics characterization of hepatocellularcarcinomas”的论文。研究团队通过对85例HCC患者肿瘤及相邻正常肝组织进行蛋白质组学、磷酸化修饰组学和泛素化修饰组学测序与分析，结果显示COL4A1、LAMC1和LAMA4在DFS较差患者中高表达。磷酸化与泛素化修饰在代谢和转移相关信号通路中存在关联。利用泛素化组学和蛋白质组学数据对肝癌进行分子分型，发现具有不同临床特征的3个亚型：S-I、S-II和S-III。S-I亚型以代谢相关蛋白高表达为特征，其预后最好；S-III亚型与增殖/转移信号通路密切相关，预后最差，表现为总生存期最短和复发率最高；而S-II亚型则介于两者之间。研究者发现生物标志物TUBA1A、BHMT2、BHMT和ACY1的表达表现出不同的泛素化水平，与HCC患者预后不良密切相关，表明靶向这些蛋白质或其泛素化修饰蛋白可能对临床治疗有益。此外，研究者证实TUBA1A K370去泛素化可驱动HCC发生与转移，这主要归因于AKT介导的USP14激活。TUBA1A K370去泛素化标志着一类高侵袭性HCC亚型。值得注意的是，靶向AKT-USP14-TUBA1A复合物可促进了TUBA1A降解并在体内阻断HCC发生。

总之，本研究从泛素化组学、磷酸化组学和蛋白质组学角度对HCC进行了全面的整合分析，该研究不仅加深了我们对HCC中泛素化特征的了解，而且为开发新的HCC生物标志物和潜在治疗靶点提供了科学依据。

摘译自 LIN XT, LUO YD, MAO C, et al. Integrated ubiquitomics characterization of hepatocellular carcinomas[J]. Hepatology, 2024. DOI: 10.1097/HEP.0000000000001096. [Online ahead of print].