卡谷氨酸在丙酸尿症和甲基丙二酸尿症长期管理中的作用

丙酸尿症(Propionic aciduria，PA)和甲基丙二酸尿症(methylmalonic aciduria，MMA)是由丙酸代谢途径缺陷引起的罕见遗传病。PA由丙酰辅酶A羧化酶缺乏导致丙酸积累，而MMA则因甲基丙烯酰辅酶A突变酶的缺乏引起甲基丙二酸积累。高氨血症与N-乙酰谷氨酸(NAG)的次级缺乏有关，后者是激活尿素循环中不可逆限速酶——碳酸磷酸合成酶1(CPS1)的必要物质。

卡谷氨酸(Carglumic acid，CGA)是一种人工合成的人类NAG结构类似物，已批准用于治疗PA或MMA患者的高氨血症。CGA耐受性良好，在急性高氨血症发作期间使用CGA使氨水平正常化的疗效已被广泛证实。本文综述了临床证据，并讨论了其在PA或MMA长期管理中的地位及其他管理策略。

PA和MMA是由于丙酸代谢途径缺陷所引发的罕见遗传疾病，这些缺陷导致丙酸和甲基丙二酸的积累，进而对脑和其他器官产生毒性。这两种疾病的发病率在西方人群中分别约为1/150000和1/50000，但在某些国家更高。丙酰辅酶A羧化酶和甲基丙烯酰辅酶A突变酶催化丙酸代谢路径的不同步骤，其中一些氨基酸、奇数链脂肪酸及胆固醇的分解产物被招募进入克雷布斯循环。这些酶的缺乏会导致其代谢物的累积，造成辅酶A耗尽及克雷布斯循环的次级脱羧作用，伴随谷氨酸和谷氨酰胺的低水平，这又抑制了NAG的合成。NAG是CPS1的激活剂；因此，NAG合成减少会导致继发性高氨血症。

由于有毒代谢物的累积、能量剥夺以及高氨血症，PA和MMA患者通常预后较差。PA和MMA会引发危及生命的急性代谢危机，若不及时治疗可导致器官衰竭甚至死亡。急性症状包括新生儿代谢性脑病、反复酮酸中毒、昏迷或雷氏综合症、精神运动迟缓、癫痫发作及进食困难。慢性表现则包括神经并发症、生长不良、心肌病（主要见于PA）及肾功能衰竭（几乎仅见于MMA）。高氨血症可表现为低张力、癫痫发作、呕吐、头痛、精神病及异常神经变化，严重时可导致脑损伤，如认知障碍和脑瘫。神经毒性是渐进性的，可能导致长期并发症。

卡谷氨酸是人类NAG的一种合成结构类似物，最初用于治疗NAG合成酶缺乏症。随后在美国和欧洲也获得批准用于治疗PA或MMA患者的急性高氨血症。回顾性研究和病例报告表明，CGA具有良好的安全性，并能有效恢复有机酸血症患者急性高氨血症发作期间的正常血浆氨水平。其他治疗选择包括常规疗法、透析和肝移植（适用于PA或MMA）或联合肝肾移植（仅适用于MMA）。严格的终身饮食限制目前推荐用于PA和MMA的管理，但这对患者及其照顾者来说是一个沉重的负担。

鉴于PA和MMA存在次级NAG缺乏，CGA作为NAG替代疗法，通过直接别构激活CPS1确保氨通过尿素循环持续消除。这种恢复使得尿素循环重新建立反丁烯二酸的合成，该分子作为参与克雷布斯循环的补救分子。目前已有四篇临床研究、一个单中心病例系列和三个病例报告发表关于CGA长期维持治疗的有效性和安全性的数据。一项开放标签、三期b随机研究显示，在标准治疗基础上添加CGA 50 mg/kg/天可以显著降低长期高氨血症失代偿事件的发生率。此外，还有一项前瞻性观察性研究(PROTECT)，正在评估CGA长期维持治疗PA和MMA患者的临床结果和医疗资源利用情况。

移植已成为PA和MMA管理中的一种治疗方法，尤其是早期肝移植可以减少代谢失代偿的发生率和长期并发症的风险，改善患者的生活质量。然而，移植并非治愈手段，不能逆转已经建立的器官损害。移植手术伴随着一定的风险和严重的并发症，包括移植物失败或排斥反应，以及神经并发症等。

一般而言，为了减少有毒代谢物的积累，长期管理PA和MMA的核心是实施蛋白质限制性饮食。主要的饮食目标应是预防毒性和分解代谢，允许正常的生长发育。这涉及限制天然蛋白质的摄入量以确保代谢稳定，同时补充不含前体的氨基酸来满足营养蛋白需求。但应避免过度限制或过度治疗。建议根据年龄、性别、活动能力及临床状况调整安全的蛋白质摄入水平。

总之，卡谷氨酸不仅在急性代谢危机中有用，而且在作者个人经验中，也可以在肝移植前稳定患者状态。长期使用卡谷氨酸的安全性和有效性已在多个临床研究中得到证明，显示出其在PA和MMA慢性管理中的潜在价值。

参考文献：

Yap Sufin,Gasperini Serena,Matsumoto Shirou et al. Role of carglumic acid in the long-term management of propionic and methylmalonic acidurias.[J] .Orphanet J Rare Dis, 2024, 19: 464.