Pharmacol Rev：一氧化氮在心血管系统中的信号传递和调节

一氧化氮（NO）由内皮NO合酶（eNOS）生成，对血管稳态有着重要的贡献。它通过多种机制调节血管扩张、血小板功能、炎症反应以及血管平滑肌细胞增殖。然而，在疾病条件下，如高血压、糖尿病和动脉粥样硬化，氧化应激增加导致NO生成减少或清除增加，这会导致内皮功能障碍和NO缺乏，从而加剧这些疾病的进展。因此，深入了解NO的生成和调控机制对于心血管疾病的预防和治疗具有重要意义。

NO生成的经典和非经典途径
经典的酶促NOS系统
NO主要通过酶促反应由NO合酶（NOS）生成。NOS有三种同工酶：内皮型（eNOS）、神经型（nNOS）和诱导型（iNOS）。其中，eNOS在维持血管功能中起关键作用。eNOS催化L-精氨酸生成NO和L-瓜氨酸，这一过程需要氧气和多种辅酶（如四氢生物蝶呤，BH4）的参与。在健康条件下，eNOS生成的NO通过扩张血管、抑制血小板聚集和减少炎症反应来保护心血管系统。

非经典的硝酸盐-亚硝酸盐-NO途径
除了经典的NOS途径，NO还可以通过硝酸盐-亚硝酸盐-NO途径生成。在这种途径中，硝酸盐（NO3-）和亚硝酸盐（NO2-）通过膳食摄入或内源性生成，并在低氧或缺氧条件下还原为NO。这一途径特别在缺氧或NOS功能受损的情况下显得尤为重要。例如，在高海拔、剧烈运动或某些疾病状态下，硝酸盐-亚硝酸盐-NO途径可补偿经典NOS途径生成NO的不足。

NO在心血管健康中的作用
NO在心血管系统中的生物学功能广泛而深远。首先，NO通过激活可溶性鸟苷酸环化酶（sGC），增加细胞内环磷酸鸟苷（cGMP）水平，导致血管平滑肌细胞松弛和血管扩张。其次，NO抑制血小板聚集，防止血栓形成。此外，NO还具有抗炎作用，抑制内皮细胞和白细胞之间的相互作用，从而减少动脉粥样硬化的发展。

心血管疾病中的NO缺乏
在多种心血管疾病中，NO生成减少或NO生物活性降低是常见的病理特征。例如，高血压患者通常表现出内皮功能障碍，主要由于eNOS功能受损和氧化应激增加导致的NO缺乏。类似地，糖尿病患者的高血糖环境会增加自由基生成，破坏eNOS功能，导致NO生成减少。此外，在动脉粥样硬化中，血管内皮的炎症反应和氧化应激也会显著减少NO的生成。

新发现与前沿研究
尽管NOS/NO信号通路的生物学作用已被广泛认可，但关于NOS衍生的生物活性的化学性质仍存在疑问。最近的研究表明，NO类生物活性可以通过可移动的NO-铁血红素物种有效传导，这些物种可以在蛋白质之间转移，分配到疏水相中，并直接激活sGC-cGMP-PKG途径，而无需游离NO作为中间体。这一发现为理解NO信号传导提供了新的视角，并可能揭示新的治疗靶点。

此外，红细胞与内皮在调节血管NO稳态中的相互作用，特别是在心脏代谢疾病条件下，已受到广泛关注。红细胞不仅是氧的运输者，也在NO的生成和清除中发挥重要作用。研究表明，红细胞内的血红蛋白可以通过与NO结合形成亚硝基血红蛋白，从而调节NO的生物活性。这一机制在调节血管张力和血流分布中具有重要意义。

治疗潜力与未来方向
基于NO生成和信号传导机制的研究，许多饮食和药物方法被开发用于增加NO的生物活性。例如，富含硝酸盐的饮食（如绿叶蔬菜和甜菜根）被证明可以通过硝酸盐-亚硝酸盐-NO途径增加NO的生成。此外，药物如磷酸二酯酶抑制剂和NO供体也被用于增加体内NO水平。

未来的研究方向应包括进一步理解NO在各种病理状态下的作用机制，以及开发新的治疗策略以提高NO的生物活性。特别是，探索NO-铁血红素物种在NO信号传导中的作用，可能为治疗心血管疾病提供新的靶点。此外，研究红细胞在调节NO稳态中的作用，可能揭示更多关于NO在血管功能中的复杂机制。

结论
经过四十年的深入研究，关于NO合酶生物活性的传导和控制问题仍然存在。本文讨论了心血管健康和疾病中的NO信号，强调了新发现，如红细胞在心血管NO稳态中的重要作用。我们还讨论了非经典信号模式，如硝酸盐-亚硝酸盐-NO途径，以及与NO系统相关的治疗机会。文章涵盖了现有和潜在的药物治疗/策略，以及影响NO生成和信号的饮食成分。通过不断深入的研究和创新，我们有望在未来更好地利用NO系统来改善心血管健康。

原始出处：

Carlstrom M, Weitzberg E, Lundberg JO. Nitric Oxide Signaling and Regulation in the Cardiovascular System: Recent Advances. Pharmacol Rev. 2024 Jun 12:PHARMREV-AR-2023-001060. doi: 10.1124/pharmrev.124.001060. Epub ahead of print. PMID: 38866562.