Mol Cancer：上海交通大学崔玖洁/王理伟等团队合作发现胰腺腺癌对厄洛替尼增敏的潜在新策略

胰腺腺癌(PC)是一种侵袭性恶性肿瘤，治疗方案有限。不良预后主要源于晚期诊断和当疾病已成为治疗挑战。迫切需要确定癌症亚型和早期检测的特定生物标志物，以提高发病率和死亡率。

2024年3月8日，上海交通大学崔玖洁、王理伟、苏州大学Yu Zhengyuan及同济大学Quan Ming共同通讯在Molecular Cancer（IF=37）在线发表题为“Activation of the PI3K/AKT signaling pathway by ARNTL2 enhances cellular glycolysis and sensitizes pancreatic adenocarcinoma to erlotinib”的研究论文，该研究发现通过ARNTL2激活PI3K/AKT信号通路可增强细胞糖酵解并使胰腺腺癌对厄洛替尼增敏。该研究检查了各种癌症标志的水平，并确定糖酵解是PC患者总生存的主要危险因素。随后，建立了糖酵解相关评分(GRS)模型，以准确区分高GRS的PC患者。通过筛选发现厄洛替尼对高GRS PC患者的治疗效果最强。此外，ARNTL2是一种新的预后生物标志物，也是PC患者厄洛替尼治疗反应性的预测因素。

抑制ARNTL2表达降低了治疗效果，而增加ARNTL2表达可提高PC细胞对厄洛替尼的敏感性。不同ARNTL2表达水平的患者源性异种移植物(PDX-PC)体内验证表明，厄洛替尼单药治疗有效地阻止了高ARNTL2表达的PDX-PC模型的肿瘤进展。相比之下，缺乏ARNTL2的PDX-PC模型对厄洛替尼治疗反应不佳。在机制上，证明了ARNTL2/E2F1轴介导的细胞糖酵解通过激活PI3K/AKT信号通路使PC细胞对厄洛替尼治疗增敏。

胰腺腺癌是一种高度恶性的肿瘤。由于目前还没有有效的针对PC的靶向治疗方法，化疗仍然是主要的治疗方法。可靠的预测和预后生物标志物以及战略性的癌症分层和标准化将极大地受益于PC的管理。几项大型随机研究表明，大多数接受手术和辅助治疗的患者并没有获得显著的总体生存获益，特别是在未选择的患者中。因此，迫切需要确定生物标志物和新的有效靶点，以便更好地选择患者进行既定的联合治疗。人表皮生长因子受体1型(HER1/EGFR)在胰腺癌中过表达，并与不良预后和肿瘤进展相关。因此，研究发现阻断HER1/EGFR酪氨酸激酶信号传导可抑制人胰腺肿瘤异种移植物的生长和转移，增强吉西他滨的抗肿瘤作用。

厄洛替尼是一种口服HER1/EGFR酪氨酸激酶抑制剂，目前已被批准用于非小细胞肺癌患者。FDA批准胰腺癌(PC)患者的治疗是基于吉西他滨联合厄洛替尼与吉西他滨单药治疗相比，总生存率有统计学显著提高[。然而，由于临床反应有限，厄洛替尼用于晚期胰腺癌受到限制。因此，确定和表征患者分层的新靶点是至关重要的。此外，发现生物标志物作为胰腺癌患者的预测因子，以确定谁将特别受益于厄洛替尼治疗是重要的。

机理模式图（图源自Molecular Cancer ）

ARNTL2编码一种基本的螺旋-环-螺旋转录因子，称为芳烃受体核转运因子2，是昼夜节律和缺氧因子的生物学相关伙伴。越来越多的证据表明，在乳腺癌、结肠癌、肺癌和胰腺癌等多种癌症中，ARNTL2促进肿瘤细胞的迁移、侵袭和转移。然而，临床意义和ARNTL2与胰腺癌靶向治疗有效性的关联尚未报道。

该研究确定了一个具有胰腺癌患者预后潜力的关键分类标准，并发现了一个有效的生物标志物，用于鉴别可能受益于厄洛替尼靶向治疗的PC患者。研究证明糖酵解，一种代谢途径，与PC患者总生存率下降有关。还建立了一个与糖酵解相关的基因标记来预测PC的预后。重要的是，高糖酵解相关基因特征(GRS)和较高的ARNTL2表达水平与胰腺癌患者对厄洛替尼治疗的更好反应显著相关。这种相关性通过一系列体外试验和患者来源的胰腺癌异种移植(PDX)模型的体内验证得到证实。在机制上，证明了ARNTL2介导的糖酵解通过激活胰腺癌中PI3K/ AKT通路增强厄洛替尼的反应性。总之，该研究确定了ARNTL2作为一种新的预后生物标志物和敏感性预测因子，能够识别厄洛替尼敏感的胰腺癌患者。

原文链接：

https://doi.org/10.1186/s12943-024-01965-5