莱伦综合征：症状与体征、病因、流行病学、诊断和治疗

莱伦综合征（Laron syndrome），又称垂体性侏儒症Ⅱ型、生长激素受体缺陷、原发性生长激素不敏感综合征（primary growth hormone insensitivity syndrome，GHIS），是一种生长严重迟缓的罕见病，呈常染色体隐性遗传。最常见病因是基因突变导致生长激素作用缺陷。主要临床表现为生长发育迟缓，还可影响骨骼肌肉系统、生殖系统等多个系统，但患者肿瘤风险比一般人低。治疗以相关激素替代治疗为主。

图：Jaime Guevara-Aguirre 医生（左后方）和 Valter Longo 医生（右后方）和他们的一些 Laron 综合症患者，他们免受癌症和糖尿病的侵害。来自NBC

莱伦综合征是一种严重的出生后生长障碍疾病，通常属于罕见的常染色体隐性遗传（偶见常染色体显性遗传）病。是由于生长激素受体（growth hormone receptor，GHR）或受体后信号通路上相关基因突变所致。

莱伦综合征由以色列Zvi Laron医师于1966年首次报道，并以其名Laron命名。这种疾病是一种非常罕见的遗传病，据了解，全球患者估计数量大约300例，其中多数患者分布于地中海、中东、中亚和南亚地区，在以色列和厄瓜多尔地区分别建立了69例和90例的Laron综合征患者随访队列，其余患者散在分布于阿拉伯半岛（约旦、黎巴嫩、伊朗）、英国、泰国、土耳其、印度、巴基斯坦、俄罗斯、瑞典、日本、中国等国。随着科学的进步，分子遗传检测技术的发展，有更多的莱伦综合征患者得以被诊断，但目前仍旧缺乏全球的流行病学资料。

一、莱伦综合征症状与体征

典型莱伦综合征患者临床表现主要包括：

1.前额突出、鞍鼻、脸部短、上下颌以及巩膜蓝色等。

2.患者的声音大多呈高尖样。

3.出生时体质量、身长正常或略低，出生后生长严重缓慢，骨骼成熟延迟。

4.儿童期生殖器及睾丸较小，发育延迟，但成年期最终可达正常。婴幼儿期常出现低血糖。

5.大多数患者存在骨质疏松和肥胖，部分患者可出现髋关节发育不良、股骨头无菌性坏死、肘关节伸展受限。

6.根据患者生长环境可有智力发育问题。

7.其他还可出现第4指骨短、斜趾（指）眼球震颤、白内障、主动脉缩窄等。

二、莱伦综合征病因

莱伦综合征致病基因明确，目前已知的突变类型约有33种，GHR基因突变是莱伦综合征最常见的病因。垂体前叶的GH细胞可以合成分泌GH，通过促进胰岛素样生长因子（insulin-like growth hormone-1，IGF-1）的合成发挥其生理作用；GH还可促进骺软骨增殖和分化，促进骨骼生长。GHR基因突变可导致GH/IGF-1信号通路功能缺陷，IGF-1缺乏，导致严重的生长障碍和代谢紊乱等临床表现。GHR基因突变主要为无义变异、错义变异、框移变异、剪接变异以及缺失，大部分变异发生在细胞外，少部分发生在内含子、细胞内或跨膜区。

三、莱伦综合征诊断

1、检查

（1）、生长激素激发试验

主要是用来与生长激素缺乏症（growth hormone deficiency，GHD）进行鉴别。如果患者的空腹生长激素水平超过10ng/ml，不建议再进行生长激素激发试验。

（2）、GH/IGF-1轴功能评价

测定血清IGF-1和IGFBP-3水平。

（3）、IGF-1生成试验

IGF-1生成试验可以帮助评估患者对生长激素治疗的反应性。试验中应用rhGH皮下注射4～9天，GHD患者血清IGF-1、IGFBP-3和ALS水平会明显升高，而莱伦综合征患者血清IGF-1和IGFBP-3水平不会升高。但需要注意的是：该试验的方案尚未标准化，测得的IGF-1水平变化较大，由于不同患者检查结果差异较大，轻度和严重莱伦综合征患者应用rhGH治疗后，IGF-1的增加量不等。

2、基因检测

通过临床表现和血清学检查怀疑莱伦综合征的诊断，应该进行GH/IGF-1轴上候选基因测序，如GHR、STAT5B、IGFALS、IGF1、IGF1R等基因。需要谨慎地解读基因测序结果，即使候选基因测序未发现相关遗传学异常仍然不能除外莱伦综合征的诊断。

根据患者存在典型症状与体征，血清检查可怀疑莱伦综合征，结合IGF-1生成试验的结果初步得到临床诊断。最终确诊需要进行候选基因测序。

3、莱伦综合征评分系统

（1）身高低于同龄正常人3个标准差单位。

（2）GH基础值>2.5ng/ml。

（3）IGF-1基础值≤50ng/ml。

（4）胰岛素样生长因子结合蛋白-3（IGFBP-3）基础值低于正常值2个标准差单位。

（5）IGF-1生成试验，IGF-1差值≤15ng/ml，胰岛素样生长因子结合蛋白-3差值≤400ng/ml。

（6）生长激素结合能力<10%。

以上6条中，每满足一条计1分，评分≥5分则支持诊断。

三、莱伦综合征鉴别诊断

需要与体质性生长发育延迟、全身其他系统性疾病导致的矮小症、内分泌代谢疾病（GHD、甲状腺功能减退症、库欣综合征）等相鉴别。

四、莱伦综合征治疗

目前莱伦综合征无法根治，主要采取IGF-1替代治疗，GH治疗无效。1986年有学者采用重组IGF-1（recombinant human IGF-1,rhIGF-1）治疗莱伦综合征，发现可明显促进患者线性生长。成年患者应用rhIGF-1不能增长，但可改善代谢症状。需要注意的是在治疗前20min进食富含碳水化合物的食物，避免出现rhIGF-1的不良反应（低血糖），特别是婴幼儿和有低血糖发生的患者。此外，还需要加强患者营养和运动。

五、预后

一般预后较好，多不影响寿命。

六、罕见病信息登记

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罕见疾病患者信息登记系统

参考文献：

https://www.mdpi.com/2073-4409/8/6/596

https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/6859/laron-syndrome

https://www.nbcnews.com/health/aging/little-people-ecuador-laron-syndrome-may-unlock-cancer-diabetes-cure-n511266