Nat Struct Mol Biol：丙肝的关键“软肋”

来自美国科罗拉多大学医学院，霍德华休斯医学院的研究人员发现了丙型肝炎病毒HCV如何入侵宿主细胞的秘密，这一突破性成果将有助于开发针对此种病毒的治疗新方法，相关成果公布在12月23日的Nature Structural & Molecular Biology杂志上。

丙型病毒性肝炎是由丙肝病毒HCV引起的一种慢性肝炎，具有“高隐匿、高漏诊、高慢性化”以及“低知晓率、低治疗率、低就诊率”的特点。丙肝病毒的隐匿性强，可在人体内潜伏10-20年，且无明显症状。因此，许多患者在感染初期到中期难以察觉身体的一样，发现时往往已进展为肝硬化甚至是肝癌。目前在全球范围约有1.7亿人感染这种病毒。当前针对这些患者采用的只是一些对症治疗，且具有相当大的毒副作用。

研究发现，丙肝病毒能利用宿主合成蛋白的核糖体，制造自己所需的蛋白，在过去的二十年里，研究人员已经发现丙肝病毒利用的是一种RNA分子来完成这一过程，不过具体的细节还并不清楚。

在这篇文章中，研究人员填补了这其中的具体细节机制，这项研究由科罗拉多大学Jeffrey Kieft博士，霍德华休斯医学院的Tamir Gonen 领导完成。

研究人员利用超大功率电子显微镜拍摄了HCV病毒单个RNA分子与细胞核糖体接触时的图像，并将这些图像数据与其它各种实验数据结合在一起，从而发现了病毒RNAs“接管”宿主细胞核糖体的一种新方式。

这揭示出了核糖体如何会被丙肝病毒RNA操控，影响蛋白翻译过程的，并且研究人员还发现如果这一过程中重要的相互作用出现了，即使是十分微小的变化，也会导致病毒无法控制宿主细胞核糖体。

“这一点可以用于研发与目前治疗方式不同的丙型肝炎新药物，”Kieft说。

除此之外，今年丙肝研究也获得了不少新成果，比如来自北卡罗莱纳大学教堂山分校的研究人员就成功地构建出了第一个具有人类免疫系统和肝细胞的人源化丙型肝炎小鼠模型。这一研究成果将推动研究人员深入了解肝炎病毒的生物学特性，诱导肝脏疾病的发病机制以及开发出有效的治疗新策略。

研究人员首先从人类胎肝组织中分离出了肝祖细胞和造血干细胞，然后将分离出的祖/干细胞移植到了AFC8缺陷的小鼠肝脏中。在用二聚化因子（dimerizer）诱导小鼠肝脏凋亡后，使得AFC8小鼠模型的人类肝脏和免疫系统得以生长，免疫系统重构以及形成。随后研究人员将临床分离的HCV病毒株接种到了小鼠模型体内，发现HCV感染导致了小鼠肝脏内人类白细胞、浆细胞样树突状细胞、巨噬细胞和调节T细胞增多，引起了抗HCV T细胞免疫反应。

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doi:10.1038/nsmb.2465
PMC:
PMID:

HCV IRES manipulates the ribosome to promote the switch from translation initiation to elongation

Megan E Filbin,1 Breanna S Vollmar,2 Dan Shi,2 Tamir Gonen2 & Jeffrey S Kieft1, 3

The internal ribosome entry site (IRES) of the hepatitis C virus (HCV) drives noncanonical initiation of protein synthesis necessary for viral replication. Functional studies of the HCV IRES have focused on 80S ribosome formation but have not explored its role after the 80S ribosome is poised at the start codon. Here, we report that mutations of an IRES domain that docks in the 40S subunit's decoding groove cause only a local perturbation in IRES structure and result in conformational changes in the IRES–rabbit 40S subunit complex. Functionally, the mutations decrease IRES activity by inhibiting the first ribosomal translocation event, and modeling results suggest that this effect occurs through an interaction with a single ribosomal protein. The ability of the HCV IRES to manipulate the ribosome provides insight into how the ribosome's structure and function can be altered by bound RNAs, including those derived from cellular invaders.