王艺教授：探索新方法，为“天使”宝宝带来新希望！

天使综合征（Angelman syndrome，AS）是一种非常严重的神经发育障碍性疾病，最早于上世纪60年代，由英国儿科医生Harry Angelman报道。患儿常出现“大笑、双手举高并挥舞、走路不稳、运动姿势刻板如同被牵线的木偶”等症状，犹如“快乐木偶”，患儿也因此被称为“天使”宝宝。

从源头上来说，AS是由于第15号染色体11-13区域UBE3A（Ubiquitin Protein Ligase E3A，泛素蛋白连接酶3A）基因缺乏或表达异常：

• 第一类是由于母源性第15号染色体11-13区域缺失导致的，占比75%。

• 第二类是母源染色体该区段呈现异常甲基化沉默现象，即人体印记中心失调。

• 第三类是UBE3A基因发生点突变。

• 第四类是第15号染色体发生父源单亲二倍体现象，即两条染色体都是从爸爸那里来的，但基因缄默不表达功能。

本期专访有幸邀请到来自复旦大学附属儿科医院神经内科王艺教授，让我们一起倾听他对天使综合征的诊断和治疗的感悟与思考。

流行病学及症状

天使综合征，是一种先天性罕见病，发病率约为1/24000 ~ 1/12000。因为人口基数大，中国拥有全球数量最多的天使综合征患儿，预计为400-500人。王艺教授表示，天使综合征是数千种罕见病当中的“常见”罕见病。

几乎所有天使综合征患儿都会出现严重发育迟缓、运动或平衡障碍（通常是共济失调和震颤）、语言障碍以及独特行为，如：常大笑/微笑、快乐行为、易兴奋，常拍打或挥舞动作、过度运动等。

80%以上天使综合征患儿会出现发育迟缓、头围不对称生长、不成比例的增长、小头畸形、癫痫发作以及异常脑电图，其特征性的脑电图表现为前头部游走性慢波以及前头部和后头部慢波夹杂棘波。

20%-80%的天使综合征患儿还会表现出枕骨平直、枕骨沟、凸舌、吮吸/吞咽障碍、婴儿期喂养困难、躯干肌张力低下、嘴形宽，齿间距大、常流口水、过度咀嚼、斜视、皮肤、头发和眼睛色素减退、下肢深部肌腱反射亢进、行走中弯臂姿势、步基宽，踝外翻、对热的敏感性增加、睡眠主动性差等。

总的来说，天使综合征患儿典型症状为发育迟缓、智力低下、语言障碍、共济失调、癫痫发作以及愉快表情等，其中难治性癫痫最为严重。

诊断与鉴别诊断

尽早、正确地诊断该病无疑有重大意义，患儿的临床特征始终为首要的诊断线索，比如非特异性精神运动发育迟滞或癫痫。

而遗传学检测是确诊天使综合征的金标准。绝大多数天使综合征可以通过遗传学方法确诊，如DNA甲基化分析、SNP-array芯片分析、FISH和UBE3A基因序列分析技术等。

部分尚未明确致病机制的天使综合征患儿无法通过分子遗传学确诊，可依据临床表现、脑电图和头部核磁共振检查结果进行诊断。

但遗憾的是，仍有少数患儿即使穷尽了各种检测仍无法确诊，只能寄希望于更加精准的全基因组分析或者转录组测序手段，早日实现确诊。

此外，小儿神经系统疾病非常复杂，在诊断时需要与其他系统疾病进行鉴别。目前认为，天使综合征需要与Mowat-Wilson综合征、Pitt-Hopkins综合征、Christianson综合征、Rett综合征等作鉴别诊断。

抗癫痫治疗、改善睡眠

对于天使综合征患儿来说，抗癫痫治疗必不可少。因为一旦癫痫持续发作，极有可能毁掉近期所有康复训练成果。

目前应用最广泛的抗癫痫药物是丙戊酸钠、苯二氮卓类药物和左乙拉西坦。一般采用单药方案进行抗癫痫治疗；对于重度发育迟缓并且伴有癫痫频繁发作的患儿，则需采取2种以上抗癫痫药物的联合治疗，以减少癫痫发作的频率、提高患儿的生活质量。

改善睡眠

1. 建立良好的睡眠习惯：规律睡眠、睡前听故事。

2. 睡前一小时减少运动。

3. 营造良好的入睡环境：保持卧室整洁。

4. 药物治疗：褪黑素治疗。

管理天使综合征患儿的经验

王艺教授团队集结了院内神经内科、放射科、脑科、肿瘤科、骨科、康复科和营养科等多学科联合诊疗（MDT）团队的力量，以及国际天使综合征联盟的共同努力，如美国耶鲁大学遗传学主任姜永辉教授，复旦大学徐国良院士，中国科学院神经科学研究所熊志奇教授，复旦大学类脑智能科学与技术研究院冯建峰教授和王鹤教授。同时与患儿家属并肩作战，更好地了解天使综合征的疾病特点与患者需求，并以此为样板探索罕见病诊疗的一站式模式，实现了“MDT团队-患者社群-国际天使综合征联盟-基金”的闭环罕见病单病种管理。

基因疗法蓄势待发

基因治疗是唯一可以治愈天使综合征的疗法，目前已有多款药物已进入临床试验阶段，如：

1. 外源性UBE3A的引入：使用重组腺相关病毒（rAAV）作为载体将UBE3A直接注射至海马体中，介导UBE3A蛋白的脑内表达；

2. 拓扑异构酶抑制剂：利用拓扑异构酶抑制剂如拓扑替康激活父源UBE3A基因；

3. 反义寡核苷酸（ASO）：可靶向抑制UBE3A-AS的转录，父亲的UBE3A基因转录在中枢神经系统的神经元中得以恢复，弥补潜在遗传原因所造成的缺陷。ASO疗法已于2020年11月24日获得美国食品药品监督局（FDA ）孤儿药认证，是目前最有希望面世的药物。

总体来说，由于天使综合征作为一种单基因缺陷疾病，父源染色体UBE3A基因沉默，正常情况下只有母源基因表达。所以主要治疗策略为在RNA或DNA层面启动或增加UBE3A基因表达，即引入功能化UBE3A基因或激活父源UBE3A基因。

王艺教授也对前沿技术寄予厚望：“我相信科学的力量最终会让梦想的光芒照进现实。”

王艺 教授

复旦大学附属儿科医院

复旦大学上海医学院医院管理处处长

上海市优秀学科带头人

中国抗癫痫协会副会长

中华医学会儿科学会分会罕见病学组组长

中国医师协会神经内科分会儿童神经专业委员会副主任委员

国际抗癫痫联盟ILAE遗传分会癫痫基因组学专业工作组委员