好文推荐 | 帕金森病伴快动眼睡眠行为障碍的神经影像学研究进展

摘要：

快动眼睡眠行为障碍（RBD）是最具代表性的帕金森病（PD）伴随症状之一，研究表明其与运动及非运动症状的恶化相关，严重影响帕金森病患者预后及生活质量，然而目前帕金森合并RBD（PD-RBD+）的发生机制仍不明确。随着近年来神经影像技术的发展，越来越多的研究关注PD-RBD+的神经影像学改变，以期发现特异性影像学标志物，为该病的诊断及治疗提供相关证据，本文就PD-RBD+相关神经影像学研究展开综述。

帕金森病（Parkinson diease，PD）是一种影响患者活动能力的常见中枢神经系统退行性疾病，包含诸多的运动症状和非运动症状。快动眼睡眠行为障碍（rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD）是最具代表性的伴随症状之一，其主要临床特征为快动眼睡眠期骨骼肌迟缓消失，表现为梦境相关的暴力性动作、咒骂、喊叫等行为或情感反应，现有研究表明RBD可能会加重PD患者的其他症状：影响认知功能，导致运动症状加重，更易疲劳，甚至引发恶性意外事故，造成巨大损失。RBD可以出现在PD运动症状之前、之中、之后，当患者仅存在RBD症状，而不伴随其他神经系统相关疾病时称为特发性RBD（iRBD）。但长期队列研究表明，高达90%的iRBD患者会发展为PD及PD综合征等疾病，使RBD成为PD最强预测因子之一，因而RBD的早期诊断非常重要。

目前RBD的确切发病机制仍不清楚，现有研究发现，其可能与REM睡眠期间调节肌肉张力的脑干下部核团功能障碍有关。此外，有学者认为与多巴胺能和胆碱能系统、血流灌注和葡萄糖代谢改变有关。也有少量研究表明其可能涉及皮质功能障碍，目前越来越多的研究正在探索RBD相关的神经影像学标志，旨在为明确其发病机制提供依据。

神经影像技术包括结构成像、功能成像及分子成像，及分子代谢成像，目前常用的成像技术主要有：结构磁共振成像（MRI）、功能磁共振成像（fMRI）、正电子发射断层扫描（PET）、单光子发射计算机断层成像技术SPECT等。这些成像技术可依据被试者大脑结构、自发神经功能活动、代谢活动等改变研究探究大脑结构、功能及代谢活动中的病理机制，目前被广泛应用于帕金森病及RBD的研究当中，发挥了重要作用，为进一步的诊断及治疗提供了新的思路。本文将从结构、功能及分子成像三方面就PD-RBD+研究展开综述。

1 结构成像

与iRBD研究相比，PD伴RBD（PD with RBD，PD-RBD+）研究相对较少，但近年来相关研究正逐年增加，经典的结构MRI及铁沉积相关的MRI被应用于PD-RBD+相关研究中，发现PD-RBD+患者大脑多区域灰质、白质密度改变。

1.1  结构MRI

诸多结构MRI研究表明脑干与PD-RBD+的发生关系密切：有研究发现PD伴RBD患者脑干中蓝斑核团神经黑色素信号强度降低，该结果与iRBD相关研究结果一致。同样在另一项研究中，PD-RBD+比不伴RBD的PD患者（PDwithout RBD，PD-RBD-）脑干和深部灰质结构中的体积减小，这种灰质丢失可能与REM睡眠期肌张力异常有关。近期的一项研究也进一步揭示了PD-RBD+的神经退行性变模式表现为从脑干向皮质进展，但遗憾的是该研究没有设置健康对照组来评估正常老化带来的相关改变。

除脑干外，其他结构改变在PD-RBD+中也有相关报道，有研究使用基于全脑体素和基于形变的MRI形态测量法，与PD-RBD-和健康对照相比，PD-RBD+丘脑体积减小，该结果也与iRBD研究一致。另一项研究发现，与PD-RBD-分组相比，PD-RBD+患者小脑蚓部体积更高，该研究进一步发现该变化与REM睡眠期间的异常运动行为有关。研究发现与PD-RBD-相比，PD-RBD+左侧尾状核、苍白球和杏仁核变化更大。

1.2  铁沉积相关的MRI

有研究者发现iRBD患者黑质皮质下铁沉积的磁敏感加权成像可能是一种潜在的诊断生物标志物，具有较高的准确性。研究者在脑干的皮质下核团，即黑质和蓝斑中发现异常铁沉积，认为这是iRBD的病理生理特征。但是在另一项研究中，没有发现铁沉积异常，这种差异可能是由于不同的技术来量化大脑中的铁，或者是所选感兴趣区域的差异。

结构MRI的相关研究结果提示，广泛的皮质及皮质下病变可能是PD-RBD+的发生机制，为PD-RBD+的进一步研究提供了方向和思路。铁沉积相关的MRI发现了iRBD患者脑干下皮质核团中的病理改变，考虑到iRBD与PD-RBD+存在逐步进展的关系，或许可以进一步探究PD-RBD+在铁沉积MRI下的相应改变。

2 功能成像

功能成像研究以功能磁共振成像（fMRI）为主，其通过血氧水平依赖性反应检测血氧的相关变化来测量大脑神经元活动，时间、空间分辨率高，目前已广泛应用于帕金森病领域的相关研究中。fMRI研究主要包含静息态及任务态两类，使用的分析方法包括独立成分分析、图论及功能连接等。目前PD-RBD+相关fMRI研究以静息态fMRI为主，仅有两项关于iRBD的任务态fMRI研究。

2.1  静息态fMRI

有研究表明，与PD-RBD-相比，PD-RBD+扣带回皮质与颞叶、额叶、岛叶和丘脑区域之间的连通性降低，皮质-皮质、黑质-纹状体和纹状体-皮质功能连接中断，这些异常的功能连接可能与PD-RBD+的视觉-感知功能相关，与RBD带来的梦境及肢体运动等临床症状相吻合，也与更差的运动症状及认知表现、自主神经功能失调相关，有研究表明枕上回与顶上回功能连接的降低与认知呈正相关。近期一项3年随访的纵向研究发现，与PD-pRBD-患者相比，PD-pRBD+左侧DLPFC与内侧额极皮质之间的功能连接逐年减弱，且功能连接缺陷与执行功能呈正相关。

2.2  任务态fMRI

目前，针对PD-RBD+的任务态fMRI研究仍缺乏，对于iRBD的研究发现，由于皮质纹状体连接中断，在进行认知及运动双任务状态下，iRBD患者出现双任务期缺陷，表现为平均步数时间更长。对照组在额顶网络和运动网络之间显示出更大的连通性，但iRBD患者在认知负荷的作用下，这种连通性的变化较小，差异表明即使认知需求较低，iRBD患者仍需要招募认知网络来控制步态。其可能表明RBD早期认知能力下降的补偿机制。另一项研究也有相似发现，与健康对照相比，iRBD患者在额叶和躯体感觉区域的功能连接增加，这种功能连接的增加更差的运动症状、认知表现等有关。有学者认为募集额叶与躯体感觉区的连接通路有助于维持iRBD患者的运动功能。

fMRI的相关研究提示，早期与PD-RBD+相关的进行性前额叶皮质功能障碍或许可以为神经退行性疾病进展提供有效的亚型特异性生物标志物，这可能有助于揭示该疾病临床异质性的神经病理学机制，未来仍需要更多的PD-RBD+相关的功能影像学研究、任务态相关的fMRI及纵向研究。

3 分子代谢成像

相对于iRBD患者较丰富的研究，PD-RBD+的分子影像学研究相对较少，主要集中在PET正电子发射断层显像技术（positron emission tomography，PET）及单光子发射计算机断层成像技术（single-photon emission computed tomography，SPECT），通过结合各种特异的显影剂反映分子代谢层面的相关活动，目前的研究表明，iRBD和PD-RBD+患者中，多巴胺能和胆碱能系统、血液灌注和葡萄糖代谢都可能发生广泛的分子变化。

3.1  多巴胺系统异常

多巴胺转运体（dopamine transporter，DAT）负责将多巴胺从突触间隙重新摄取回胞浆，通常使用SPECT显像，一项DAT研究发现，相对于PD-RBD-患者，PD-RBD+在尾状核的DAT结合量更低。另一项队列研究也指出，PD-RBD+在4年随访期内的DAT水平低于PD-RBD-，且多巴胺能终末密度下降更快与测量DAT活性一样，测量基底神经节内囊泡单胺转运体（VMAT2）的可以提供突触前黑质-纹状体去神经支配的相关变化，VMAT相关研究发现PD-RBD+和PD-RBD-之间的VMAT2水平无显著性差异，而另一项研究发现PD-RBD-组的运动症状严重程度与左侧尾状核的VMAT2水平之间存在负相关关系，在PD-RBD+没有这种表现。

3.2  胆碱能系统的异常

有PET相关研究发现，与PD-RBD-相比，伴有PD-RBD+在新皮质、边缘区和丘脑区的胆碱能降低，提示胆碱能系统可能与PD-RBD+的发生发展有密切关系，未来仍需进一步探索。

3.3  局部脑血流量变化

研究局部脑血流相关的SPECT研究目前集中在iRBD，或许可以为PD-RBD+相关研究提供一些思路，有纵向研究发现，与健康对照相比，iRBD患者在顶枕叶内侧区域、右侧后扣带回内显著降低。另一项规模更大的纵向研表明，3年内转化为PD的iRBD患者其基线海马区域脑血流量更高，且海马灌注增加与较差的运动和色觉评分相关。

3.4  糖代谢的变化

多项研究发现，与健康对照相比，iRBD降低了大脑后部尤其是枕叶的葡萄糖代谢。有研究进一步发现伴PD-RBD+患者糖代谢与嗅觉功能呈负相关，而这种相关性在不伴PD-RBD-没有表现。

3.5  5-羟色胺能系统的异常

很少有研究探讨5-羟色胺能系统与RBD的关系，有研究者探究在PD-RBD+与PD-RBD-中5-羟色胺转运体的可用性，试图揭示其特异性改变，但研究结果未发现明显差异，其与PD-RBD+的发生是否相关仍有待进一步探索。

相对于对iRBD较为丰富的研究，PD-RBD+的分子影像学研究相对较少。尽管如此，现有研究结果表明，在PD-RBD+和iRBD中，多巴胺能和胆碱能系统、血流灌注和葡萄糖代谢都可能发生广泛的分子变化。由于iRBD与PD-RBD+可能存在逐渐进展的关系，分析代谢相关的研究可能提供监测疾病进展的病理依据。但目前，相关研究仍存在矛盾与不足，且当前横断面研究居多，未来仍需要更多关于PD-RBD+分子代谢相关研究，尤其是纵向研究来探索PD-RBD+是否存在特异改变，来进一步寻找PD-RBD+分子靶点，以更广泛地了解PD中RBD的潜在病理生理学机制，为进一步诊疗及干预提供理论支持。

4 结语

神经功能影像技术在帕金森病相关研究中应用前景可观，本文基于现有研究中多模态神经影像学证据对PD-RBD+的研究进行梳理，发现iRBD和PD-RBD+存在多巴胺能系统、胆碱能系统、血流灌注和葡萄糖代谢的改变。在脑干以外，发现结构和功能改变涉及黑质纹状体系统、边缘系统和皮质功能减退，提示RBD是一个多系统的神经退行性过程，这些研究结果有助于了解PD-RBD+的发生机制，但目前相关影像学研究仍处于初步阶段，未来仍需要更多尤其是纵向研究。在神经影像学技术选择方面，未来的研究中可以考虑神经成像技术的多模态联合，以期实现多角度的研究视角，进一步完善PD-RBD+相关研究，探索其潜在机制，并进一步为临床治疗及预防提供方向。

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