Lancet子刊：咖啡竟能预防帕金森病，高危人群风险降低8.6倍

咖啡因摄入可降低帕金森病(PD)的风险，但与基因的相互作用尚不清楚。咖啡因与PD高危人群基因变异的相互作用具有重要的医疗意义。

2023年9月4日，新加坡国立神经科学研究院Eng-King Tan团队在Lancet Regional Health-Western Pacific在线发表题为“Caffeine intake interacts with Asian gene variants in Parkinson’s disease: a study in 4488 subjects”的研究论文，该研究揭示了亚洲的咖啡因摄入与风险变异的相互作用，并确定携带这些变异的咖啡因饮用者的PD风险估计。该研究筛选了5100名受试者，其中4488名受试者(1790名PD, 2698名对照)具有至少一种LRRK2变异的遗传数据。

与饮用咖啡因的野生型携带者相比，不饮用咖啡因的风险变异携带者G2385R的PD几率增加[OR 8.6 (2.6-28.1) p < 0.001;AP = 0.71]，R1628P [OR 4.6 (1.6-12.8) p = 0.004;AP = 0.50]和S1647T [OR 4.0 (2.0-8.1) p < 0.001;AP = 0.55]变异。在三组不同的基因携带者中，咖啡因摄入与LRRK2风险变异相互作用。无症状的风险变异携带者且不喝咖啡的人患帕金森病的风险是喝咖啡的人的4到8倍。改变生活方式以降低无症状健康风险变异携带者的PD风险在该亚洲队列中具有潜在的作用。

帕金森病(PD)是一种常见的神经退行性疾病，其特征是静息性震颤、运动迟缓和姿势不稳定。PD发病率随着年龄的增长而增加，65岁以上人群的发病率高达160 / 10万，这将给人口迅速老龄化的社会带来越来越大的负担。导致帕金森病的病理生理过程复杂，受遗传和环境因素的调节。与家族性和散发性PD相关的几个致病基因：常染色体显性PD的α突触核蛋白和富亮氨酸重复激酶2 (LRRK2)基因，常染色体隐性PD的Parkin和PINK1基因。 LRRK2突变是常染色体显性PD中最常见的突变，在家族性和散发性PD中都可以看到。特定的LRRK2变体G2385R、R1628P和S1647T先前已被确定为亚洲人群的危险因素。

已有咖啡因对PD的潜在保护作用的研究。先前的一项荟萃分析显示，咖啡因的使用可使PD风险降低高达25%，并具有确定的线性剂量反应。咖啡因的神经保护作用被认为是通过腺苷A2A受体阻断介导的。咖啡因是一种腺苷受体拮抗剂，通过减少谷氨酸释放和减轻兴奋毒性来减少神经炎症。

虽然现有的研究支持基因和环境/生活方式暴露对帕金森病的独立影响，但缺乏这些因素之间相互作用的研究，仅确定了有限的基因-咖啡因与帕金森病基因的相互作用。一项研究报告，咖啡因与多个帕金森病风险位点的单核苷酸多态性(SNPs)之间没有显著的相互作用。一项代谢组学研究发现，咖啡因及其代谢物与LRRK2风险变异相互作用，并可能产生保护作用，咖啡因或代谢物含量较高的人更有可能成为对照组，而不是患帕金森病。为了解决目前的知识差距，作者研究了咖啡因与亚洲人群中确定的LRRK2风险变异的相互作用。

在神经毒素和动物PD模型中证实，咖啡因通过阻断腺苷A2A受体(ADORA2A)发挥神经保护作用。LRRK2蛋白具有多个蛋白相互作用域，具有激酶和GTPase活性。不同变异的突变通过不同的机制对LRRK2蛋白产生影响。G2385R突变导致与伴侣蛋白相互作用减少，蛋白质错误折叠和蛋白酶体降解，以及随后的功能丧失R1628P突变引起Cdk5磷酸化增加，增加激酶活性，导致神经元死亡S1647T突变中断蛋白质结合，导致早期神经元细胞死亡。目前，这种相互作用的机制尚不清楚。一种可能的情况是，咖啡因对腺苷受体的下游作用对LRRK2激酶蛋白或LRRK2蛋白内部的分子间相互作用产生影响，导致蛋白质稳定性的变化。

比较LRRK2风险位点遗传载体状态和咖啡因摄入分层PD的ORs（图源自Lancet Regional Health-Western Pacific）

该研究对PD患者和PD高遗传风险人群中的健康个体具有潜在的临床意义。根据作者的研究结果，与饮用咖啡因的野生型携带者相比，不饮用咖啡因的无症状LRRK2风险变体携带者患PD的风险高出4至8倍。通过摄入咖啡因，遗传风险较高的个体可以将PD风险降低到与遗传风险较低的个体相当的水平。此外，高遗传风险的咖啡因饮用者与低遗传风险的非咖啡因饮用者患帕金森病的风险相似，这表明咖啡因饮用的保护作用可能与基因保护相当。

对于PD患者和无症状高危人群，有可能进行个性化干预，包括改变生活方式或饮食建议，以降低疾病风险。在高遗传风险人群中，咖啡因的摄入可以将帕金森病的风险降低8倍之多。此外，饮用咖啡因的假定保护作用与基因保护的作用相当。这些有风险或低风险的健康受试者和患者也有可能成为未来神经保护试验的一部分。

总之，在亚洲人群中的研究表明，咖啡因摄入与PD患者LRRK2风险变异之间存在新的相互作用。无症状风险变异携带者非咖啡因饮用者(高风险)患PD的风险是野生型咖啡因饮用者(低风险)的4 - 8倍。在无症状的PD遗传风险高的个体中，咖啡因的摄入可能会降低疾病风险的几率，与非咖啡因饮酒者相比，他们没有遗传易感性。这些发现为LRRK2不同编码区和咖啡因之间的体内相互作用提供了可能的生物学基础，并证实了目前一些个体风险变异的功能数据。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.lanwpc.2023.100877.