曲妥珠单抗治疗进展后再使用病例
2018-11-15 蒋艺菱 戴文香 欧阳取长 肿瘤资讯
女性，36岁，未绝经。因主诉“半年前发现右乳肿块”于2007年05月28日入院。体查：左乳外上象限可扪及一肿块，2*2cm，质地硬，表面光滑，边界欠清，活动度可，余浅表淋巴结未扪及明显肿大。
目前，多项研究证据支持曲妥珠单抗治疗进展后的患者，继续接受曲妥珠单抗治疗仍然可以获益，这一治疗模式也得到国内外指南的推荐，以下介绍的这一例患者在晚期一线治疗接受曲妥珠单抗治疗进展后，再次使用曲妥珠单抗治疗，获得疗效，目前仍有获益。
戴文香主任医师，教授
南华大学附属第一医院肿瘤内科副主任，肿瘤学教研室主任
湖南省抗癌协会理事
衡阳巿医学会肿瘤学专业委员会秘书
蒋艺菱主治医师，医学硕士
南华大学附属第一医院肿瘤内科
南华大学医学院医学硕士
病史简介
女性，36岁，未绝经。因主诉“半年前发现右乳肿块”于2007年05月28日入院。体查：左乳外上象限可扪及一肿块，2*2cm，质地硬，表面光滑，边界欠清，活动度可，余浅表淋巴结未扪及明显肿大。
治疗经过
手术治疗
2007年5月30日行“左乳腺癌改良根治术” ，术后病理示：左乳腺浸润性导管癌，腋窝淋巴结见癌转移（8/12），免疫组化：PR（+），ER（+），CerbB-2（3+）。术后诊断：左乳腺浸润性导管癌 pT1N2M0 IIIA期 Her-2（+），HR（+）。
2007年7月开始接受6周期TA + 4周期曲妥珠单抗（后因经济原因停用曲妥珠单抗），胸部放疗，托瑞米芬1年治疗（后因子宫内膜增厚停用）。
点评1：
患者的术后分期为IIIA期，病理分子分型提示为HER2阳性的LuminalB型乳腺癌，有接受术后辅助治疗的指针，包括化疗，放疗，内分泌治疗以及抗HER2靶向治疗。对于HER2过表达的早期浸润性乳腺癌患者，基于HERA研究，NSABP B31/N9831研究，BCIRG 006研究等大型随机对照临床研究的结果，目前国内外的各种指南与共识包括NCCN指南和中国的乳腺癌专家指南等均强调抗HER2治疗的重要性。一年的曲妥珠单抗的靶向治疗业已成为HER2阳性乳腺癌术后辅助治疗的标准治疗方案。当然，由于经济或者各种原因，不是所有的患者在真实世界中都能接受到标准的治疗，如该患者，6个周期的TA后接受了放疗，曲妥珠单抗的辅助靶向治疗在使用4个周期后就停止了。同时，该患者为HR阳性的绝经前患者，术后病检发现8枚淋巴结转移，如果放在今天，该患者的辅助内分泌治疗可考虑OFS联合AI类药物等。在当时的治疗条件下，也应接受至少5年的辅助内分泌治疗，但患者仅仅在接受了1年的托瑞米芬内分泌治疗后就停止了。
2014年7月复发，DFS 7年。复发后评估：2014年7月发现右乳肿块，2014.10查体显示：右乳头外侧9点位置可扪及一大小约3.0*4.0cm肿块，局部轻压痛，边界可，质稍硬，活动度欠佳。右侧腋窝、右颈部、左侧腹股沟可扪及数枚肿大淋巴结，较大者约2.0*1.0cm，质稍硬，边界欠清楚。胸部CT显示：1、"左乳癌术后" ，左侧胸大肌可见新发结节影，胸大肌浸润待排；2、右乳外侧象限肿块伴周边间隙渗出，乳后间隙囊性病灶，较前肿块增大，考虑乳腺癌可能性大；3、右侧腋窝多发肿大不规则淋巴结较前稍增大，双肺门及纵隔多发增大淋巴结，考虑转移性淋巴结，部分为反应淋巴结增大待排；考虑患者乳腺肿块恶性可能。2014年10月22日在我院乳甲外科行“右侧乳腺肿块切除术+左侧胸壁、右侧颈部、左侧腹股沟淋巴结切除活检术”。术后病理示：（右侧）乳腺浸润性导管癌II级；淋巴结见癌转移（4/4）： 左胸壁1/1,左腹股沟1/1，右颈部1/1。免疫组化：ER（部分+）、PR（-）、Her-2（3+）、P53（+++）、Ki-67（+50～75%）。术后诊断：左乳腺浸润性导管癌 pT1N2M0 IIIA期 Her-2（+）术后，综合治疗后右乳、左腹股沟、右颈部淋巴结转移。
图1、 2014年10月复查胸部CT示：左侧胸大肌见新发结节影
一线治疗
2014年11月至2015年11月接受7个周期TCH方案+曲妥珠单抗维持治疗共一年，2016年4月，肝胆MRI检查示：腹膜后多发淋巴结肿大，考虑肿瘤复发转移可能，评价PD，PFS=12个月。
点评2：
该患者在病情出现进展后，右乳术后病理结果与左乳基本一致，HR和HER2均为阳性。对于此类复发转移性乳腺癌，首先必须抓住抗HER2治疗这个核心，再根据病情选择联合化疗或内分泌治疗是这部分患者晚期一线标准方案。国外指南一线推荐双靶联合化疗的方案，在国内帕妥珠单抗暂时不可及的情况下，选用曲妥珠单抗单靶联合化疗药物，在病情稳定后保留抗HER2靶向治疗，再联合化疗或内分泌药物的维持治疗是一个不错的选择。
二线治疗
2016年4月至2017年5月，间断接受6个周期卡培他滨+拉帕替尼治疗，病情稳定。 2017年8月患者逐渐出现活动后气促，伴全身乏力，精神差，自觉右乳腺肿块较前增大。于2017年10月27日行胸部+腹部增强CT示：右乳外下象限结节（18mm）及右腋下淋巴结增大，右乳癌并右腋下淋巴结转移？右下叶背段结节（13mm），结合病史，考虑转移瘤。评价为PD，PFS为1年。
图2、二线治疗过程中的影像学变化
图3、2017年10月27日胸部+腹部增强CT
三线治疗
2017年11月1日至2018年1月26日接受5个周期曲妥珠单抗+卡培他滨治疗。2018年3月4日，胸部+全腹部CT示：对比2017年12月13日CT，右乳外下象限结节较前稍有缩小，右腋下未见肿大淋巴结，右肺下叶后基底段结节（18×15mm），较前略有增大，评价为SD。
图4、2018年3月4日胸部增强CT
三线换用方案：2018年3月至11月，接受GH方案6个周期后曲妥珠单抗维持治疗至目前，病灶稳定
图5、治疗过程中右乳结节变化
图6、治疗过程中右侧腋窝淋巴结变化
图7、治疗过程中右肺结节变化
图8、治疗过程中肿瘤标志物变化趋势
图9、治疗过程总结
总结
这是例HER2阳性早期乳腺癌患者出现复发转移的患者。患者在早期治疗阶段因为经济原因未能完成1年辅助抗HER2治疗，导致患者后续出现复发转移，发展为难治愈的疾病。在发展到晚期疾病后，患者坚持全程抗HER2治疗的理念，一线接受曲妥珠单抗联合化疗，取得了较持久的疾病缓解。进展后二线继续给予抗HER2治疗。进展后，三线治疗再次尝试曲妥珠单抗，并治疗有效，疾病得到控制，这也从临床实践中验证了曲妥珠单抗治疗进展后的疗效。
点评3：
在患者病情再次出现进展后，由于T-DM1尚不可及，患者在三线治疗时再次选择曲妥珠单抗联合既往未用过的化疗药物并取得获益也是有据可循的。HERMINE研究与GBG26等多项研究均为曲妥珠单抗在疾病进展后的持续使用提供了临床证据。总之，HER2阳性晚期乳腺癌患者在接受一线抗HER2治疗后出现进展是临床常见的问题，持续抑制HER2通路应是临床医生要始终坚持的原则。
点评专家
欧阳取长主任医师，医学博士，硕士研究生导师
湖南省肿瘤医院乳腺内科主任
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
CSCO乳腺癌专家委员会委员
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常委
中国研究型医院学会乳腺专业委员会常务委员
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会乳腺学组副组长
湖南省医学会肿瘤化疗专业委员会主任委员
湖南省医学会肿瘤化疗专业委员会乳腺癌学组组长
湖南省妇幼保健与优生优育协会妇科与乳腺肿瘤防治专业委员会主任委员
湖南省抗癌协会肿瘤化疗专业委员会副主任委员
谢宁副主任医师、内科学博士
湖南省肿瘤医院乳腺内科
湖南省抗癌协会乳腺癌专业委员会青年委员
《肿瘤药学》杂志青年编委
参编国家级乳腺癌著作数本，在国内外核心期刊发表论文多篇，主持省厅级课题3项
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