特别关注｜非选择性β受体阻滞剂在肝硬化治疗中的应用

肝硬化是各种慢性肝病的终末期阶段，持续的肝损伤促使细胞外基质沉积，在肝实质中形成连续纤维间隔和假小叶结构。肝窦变窄和肝内小血管受压使肝内门静脉血流阻力增加，伴随着高动力循环状态、内脏血管扩张和侧支血流增加，共同导致门静脉高压^[1]。门静脉高压是肝硬化患者发生失代偿事件的主要病理生理原因，也是肝功能恶化的主要驱动因素。

非选择性β受体阻滞剂(NSBB)与去甲肾上腺素能神经递质竞争结合β1和β2受体，从而拮抗β拟肾上腺素的作用。作为NSBB的经典代表，普萘洛尔在20世纪80年代就被用于治疗门静脉高压症^[2]。之后陆续有其他降低门静脉压力的药物被纳入研究，例如选择性β受体阻滞剂、硝酸盐、α受体拮抗剂、内皮素受体拮抗剂和血管紧张素受体拮抗剂。但这些药物在防治门静脉高压并发症的有效性和安全性方面都未能优于NSBB^[3]。NSBB可通过收缩内脏血管、降低心率和心输出量来减少门静脉血流量，从而达到降低门静脉压力的效果。

国内外权威指南^[4-6]均推荐NSBB为食管胃静脉曲张出血一级预防和二级预防中的一线药物。卡维地洛作为第三代NSBB，具有额外的抗α1肾上腺素能作用，舒张肝内血管，与传统的β受体阻滞剂相比，可进一步降低门静脉压力^[7]。国际权威门静脉高压Baveno Ⅶ专家共识^[5]推荐卡维地洛作为优先选择的NSBB用于失代偿期肝硬化的一级预防。近年来NSBB应用的指征和时间窗仍在不断更新中，合理使用NSBB对于肝硬化的全程管理尤为重要。

1NSBB预防首次失代偿事件

1.1   临床显著性门静脉高压(CSPH)

NSBB治疗的目标是降低门体压力梯度，这一指标可以通过测量肝静脉压力梯度(HVPG)来间接评估。正常HVPG为3~5 mmHg，门静脉高压定义为HVPG＞5 mmHg。而HVPG＞10 mmHg被公认为代偿期肝硬化患者发生失代偿事件的预测阈值，超过此阈值被定义为CSPH。在出现食管胃静脉曲张的患者中HVPG往往都超过了10 mmHg^[8]。

1.2   食管胃静脉曲张出血一级预防

达到CSPH且伴有高风险食管胃静脉曲张的肝硬化患者(即中/重度静脉曲张或伴轻度伴红色征)，应接受NSBB或内镜下静脉曲张结扎术(EVL)治疗来预防出血^[8]。自20世纪初以来，大量临床试验比较了NSBB与EVL对于食管胃静脉曲张一级预防的疗效和安全性。一项较为全面的Cochrane综述^[9]分析了19个随机对照试验，结果表明接受NSBB或EVL治疗的患者静脉曲张出血发生率接近(12% vs 17%)，出血相关病死率也无差异(5.1% vs 6.3%)。Roccarina等^[10]进行的一项Meta分析结果显示，EVL导致的不良事件较NSBB更多(OR=10.49，95%CI：2.83~60.6)。一项纳入32个随机对照试验(包括3 362例受试者)的网络Meta分析^[11]结果表明，与NSBB相比，EVL术后食管胃静脉曲张出血的风险更低(OR=0.52，95%CI：0.35~0.78)，总体不良事件发生率也较低，但是EVL导致的严重不良事件明显更多。有两项随机对照试验^[12-13]探讨了NSBB与EVL的联合治疗是否比单一治疗更有效，结果发现出血率相近，但不良反应发生率增加，因此目前不推荐在一级预防中采用联合治疗。

在部分研究中，卡维地洛表现出了较传统NSBB更好的血流动力学改变效应。通过测量治疗前后的HVPG可发现，卡维地洛能更有效地降低门静脉高压^[7]。此外，对传统NSBB无应答的患者也能从卡维地洛中获益。Reiberger等^[14]的研究发现，有56%普萘洛尔无应答患者服用卡维地洛后HVPG下降。鉴于其更好的降压效果，多个研究评估了卡维地洛在食管胃静脉曲张出血一级预防中的作用。一项纳入209例患者的研究^[15]显示，在2年的随访期中卡维地洛和EVL的静脉曲张出血率(8.5% vs 6.9%)或病死率(19.5% vs 12.8%)没有明显差异。但另一项欧洲多中心随机对照试验^[16]则发现卡维地洛组的静脉曲张出血率低于EVL组(13% vs 23%)；多因素分析也证实，使用卡维地洛是食管胃静脉曲张出血的独立保护因素。随后这一研究队列接受了长达20年的长期随访，卡维地洛组的患者中位生存期明显长于EVL组患者(7.8年vs 4.2年，P=0.03)^[17]。

1.3   预防失代偿事件

大多数试验的研究目的是预防食管胃静脉曲张首次出血，但在最新的Baveno Ⅶ共识^[5]中，代偿期肝硬化管理的主要目标从预防静脉曲张出血转变为预防所有失代偿事件，包括腹水、门静脉高压相关性出血以及肝性脑病。从该角度而言，NSBB比内镜治疗更适合预防所有失代偿事件。在一项标志性的多中心随机试验(PREDESCI)^[18]中，研究者纳入符合CSPH标准但不伴高危静脉曲张的患者。入组的受试者长期接受NSBB(普萘洛尔或卡维地洛)或安慰剂治疗，直至出现失代偿事件或死亡。结果显示，NSBB组中失代偿事件的发生率显著低于安慰剂组(27% vs 17%；RR=0.51，95%CI：0.26~0.97)；其中，两组腹水加重的差异最为明显(20% vs 9%)。NSBB组的病死率亦相对更低(RR=0.54，95%CI：0.20~1.48)。基于这一研究的结果，Baveno Ⅶ共识^[5]提出NSBB可用于预防CSPH患者发生失代偿事件，尤其是预防腹水的发生。与传统的NSBB相比，卡维地洛因降低HVPG更有效且患者的耐受性更好，被推荐为优先选择的NSBB^[5]。

2NSBB在门静脉高压早期的应用

在非CSPH患者(HVPG＜10 mmHg)中，肝内血管阻力增加是导致门静脉压力升高的主要原因，门静脉血流增加不明显。传统的NSBB通过拮抗β-肾上腺素能作用减少门静脉血流发挥治疗作用，不能降低肝内血管阻力，因此从理论上讲，NSBB对非CSPH的患者几乎没有降压效果。

早期的动物实验表明NSBB可在门静脉高压症较早阶段发挥治疗作用，但Rafailidis等^[19]的病理生理学研究表明，NSBB不能有效预防肝硬化大鼠静脉曲张形成。一项发表于The New England Jaurnal of Medicine的随机对照试验^[20]纳入了HVPG＞5 mmHg且无静脉曲张的代偿期肝硬化患者，比较了噻吗洛尔与安慰剂对静脉曲张发生的预防作用。接受噻吗洛尔治疗的患者与安慰剂组患者静脉曲张发生率没有差异(39% vs 40%)。亚组分析发现，HVPG＞10 mmHg的患者发生失代偿事件的风险明显更高，而且这些患者能够从噻吗洛尔治疗中获益。这一发现与PREDISCI试验^[18]结论一致，从而确定了HVPG＞10 mmHg作为CSPH的分类标准。一项Meta分析^[21]显示，NSBB在减少静脉曲张发生(OR=1.05，95%CI：0.25~4.36，P=0.95)、降低静脉曲张出血率(OR=0.59，95%CI：0.24~1.47，P=0.26)以及降低病死率(OR=0.70，95%CI：0.45~1.10，P=0.12)方面均无优势。

然而，也有一些研究支持门静脉高压早期使用NSBB。两项随机试验^[22-23]证明NSBB可以延缓小静脉曲张的进展。一项比较纳多洛尔和安慰剂的试验^[22]显示，纳多洛尔组静脉曲张进展的累积发生风险为20%，而安慰剂组为51%；纳多洛尔组静脉曲张出血率也更低(P=0.02)。然而，接受纳多洛尔治疗的患者不良事件发生率更高。另一项试验^[23]中，卡维地洛组的患者未出现静脉曲张进展的比例更高(79% vs 61%，P=0.04)，但在出血率、病死率或不良反应方面两组没有差异。由于门静脉高压早期阶段使用NSBB的证据结论不统一，因此治疗上应通过消除或控制肝病病因来促使肝脏再代偿。但需要注意的是，以往的研究大多基于普萘洛尔、纳多洛尔等传统NSBB。卡维地洛在门静脉高压早期的作用还需要更多研究验证。

3NSBB预防进一步失代偿

3.1   食管胃静脉曲张出血的二级预防

目前国内外指南^[4-6]统一推荐NSBB和EVL联合治疗作为预防食管胃静脉曲张再次出血的一线方案。一项原始数据Meta分析^[24]显示，联合治疗在降低所有肝硬化患者的再出血率和降低Child-Pugh B/C级患者的病死率方面均优于EVL(OR=0.46，95%CI：0.25~0.85)，在降低病死率方面与单独使用NSBB相近。这些结果表明NSBB对改善生存有独立的作用，尤其是对于Child-Pugh B/C级肝硬化患者。对于有NSBB禁忌证或不能耐受NSBB的患者，特别是在伴有复发性或难治性腹水的情况下，指南^[4-6]推荐直接采用经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)，而非单用EVL。自聚四氟乙烯覆盖支架广泛使用以来，有两项随机试验重新比较了TIPS与联合治疗在二级预防中的作用。Holster等^[25]和Sauerbruch等^[26]的研究均表明TIPS在预防静脉曲张再出血方面具有显著优势，但相较于联合治疗未能带来额外的生存获益。这些研究也进一步证实了NSBB对改善生存的积极作用并不弱于TIPS。

3.2   卡维地洛预防静脉曲张再出血

一项随机对照试验^[27]比较了卡维地洛和纳多洛尔加单硝酸异山梨酯预防静脉曲张再出血的安全性及有效性，结果显示卡维地洛组的不良事件显著减少(3% vs 46%，P＜0.000 1)，但生存率没有明显升高。一项纳入64例肝硬化食管静脉曲张出血患者的多中心随机试验^[28]结果表明，单用EVL和单用卡维地洛的患者再出血率没有差异，但卡维地洛组的病死率相对更低(27% vs 52%)。一项比较卡维地洛联合EVL和传统NSBB联合EVL的Meta分析^[29]发现，前者在预防静脉曲张再出血方面更有效，不良反应更少。最新的一项回顾性研究^[30]显示，卡维地洛在食管胃静脉曲张出血二级预防中体现出了多个优势，包括降低HVPG、降低再出血风险和提高生存率(P=0.036)。目前尚缺乏卡维地洛联合EVL在二级预防中的高质量临床研究证据，因此指南暂未推荐其作为食管胃静脉曲张出血二级预防优先选择的NSBB。

4NSBB在终末期肝硬化中的应用

合并顽固性腹水、自发性细菌性腹膜炎(SBP)和肝肾综合征等并发症的患者是否应该使用NSBB近年来争议不断。2015年Baveno Ⅵ共识^[8]提出此类人群的主要治疗目标应为延长生存时间，而减少进一步失代偿应作为次要终点。但很多研究仍然以静脉曲张再出血为主要研究终点，因此关于NSBB在这类人群中的研究证据还有待补充和完善。

4.1   顽固性腹水

在一项纳入151例顽固性腹水患者的回顾性研究^[31]中，接受NSBB治疗的患者1年生存率(19%)相较于未接受NSBB治疗的对照组(64%)显著降低；但NSBB组患者的肝硬化程度更严重，而且死亡原因主要为肝细胞癌。此外，NSBB的不利影响可能与高剂量使用有关，近一半的患者服用剂量达到160 mg/d。一项基于丹麦国家数据库的研究^[32]评估了3 719例肝硬化腹水患者，结果显示普萘洛尔使用剂量大于160 mg/d的患者病死率高于剂量低于160 mg/d的患者。普萘洛尔经肝脏代谢，在终末期肝硬化中应避免大剂量使用，剂量不应超过80 mg/d^[33]。卡维地洛在顽固性腹水患者的剂量超过25 mg/d也会导致更严重的临床结局^[34]。在一项纳入肝硬化腹水患者的大样本队列研究^[35]中(近半数为顽固性腹水)，服用NSBB的患者与未服用NSBB的患者生存率没有显著差异。但该研究中收缩压低于80 mmHg、血肌酐水平高于150 mmol/L的患者被排除在外，因此其结果可能高估了NSBB的安全性。

部分研究发现NSBB可能有益于改善腹水患者的生存。在一项纳入2 419例住院肝硬化患者的回顾性研究^[36]中，多变量分析表明NSBB的使用与生存时间延长相关；进一步倾向性评分匹配的865例腹水患者亚组分析结果也支持这一结论。Wong等^[37]进行的一项Meta分析表明NSBB不会增加腹水患者的病死率。总体而言，目前的证据不支持在腹水患者中禁用NSBB。Baveno Ⅶ共识^[5]建议只要收缩压高于90 mmHg，顽固性腹水患者可安全使用低剂量的传统NSBB或卡维地洛。

4.2   自发性细菌性腹膜炎(SBP)

NSBB在SBP患者中的应用证据颇少，争议更大。在一项纳入607例腹腔穿刺患者的回顾性研究^[38]中，182例SBP患者使用NSBB后肝肾综合征和急性肝损伤的发生率更高，总生存期更短。NSBB可能通过降低心输出量和肾动脉灌注加重肾损伤。相对而言，动物实验证实普萘洛尔可以加速肠道蠕动，增加肠道转运，防止肠道细菌过度生长^[39]。有临床研究表明NSBB对预防SBP患者门静脉高压并发症和降低病死率有益。例如Bang等^[32]报道的大型丹麦队列研究中，对361例SBP患者的分析表明，使用NSBB与延长生存期相关；并且在失代偿期肝硬化患者中，NSBB使用者发生SBP的风险更低。尽管目前的结论存在争议，但对于伴有SBP的肝硬化门静脉高压患者，应给予低剂量NSBB，同时密切关注低血压和肾功能。

5NSBB的治疗窗口 

根据现有证据，NSBB在肝硬化门静脉高压的早期阶段(HVPG≤10 mmHg)没有显著疗效。随着肝硬化的进展，内脏血管扩张，交感神经系统活动度增加，门静脉血流量增加，门体压力梯度进一步升高至10 mmHg以上。该阶段食管胃静脉曲张出血、腹水等失代偿事件的发生风险升高，符合指南^[4-5]推荐的NSBB使用适应证，NSBB的治疗窗口开放。

在肝硬化的终末期阶段，外周血管进一步扩张，血压和器官灌注很大程度上取决于心输出量，因此在这个阶段保持较高的心输出量可以保证更好的器官灌注和生存获益^[40]。目前的研究证据总体上认为NSBB在终末期肝硬化中不能预防进一步失代偿，也不能明显改善生存，治疗窗口应该关闭。有研究^[35]试图拓宽NSBB的治疗窗口，支持在顽固性腹水、SBP和慢加急性肝衰竭中使用NSBB。因此，进行个性化的风险获益分析非常重要。对于Child-Pugh C级或MELD评分≥25或在过去6个月内诊断SBP的患者，尽量避免使用NSBB^[41]。

6小结与展望

基于目前的研究证据，NSBB被推荐用于肝硬化患者食管胃静脉曲张出血一级预防，NSBB与EVL联合治疗被推荐用于食管胃静脉曲张出血二级预防，尚无足够的证据支持在肝硬化非CSPH的早期阶段使用NSBB。NSBB的治疗目标现已从单纯预防静脉曲张出血拓宽到预防与门静脉高压相关的所有失代偿事件。对于失代偿性肝硬化和肝衰竭的患者，NSBB的使用剂量需个体化评估。卡维地洛的降压效果和安全性优于传统NSBB，但其在肝硬化各个阶段的使用指征仍待高质量临床研究进一步探索。

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刘一锋, 王小泽, 杨丽. 非选择性β受体阻滞剂在肝硬化治疗中的应用[J]. 临床肝胆病杂志, 2023, 39(5): 1178-1183