JHLT：诱导多能干细胞源性心肌细胞的细胞外囊泡对缺血性心肌病的多效作用

缺血性心脏病是全球死亡的主要原因。使用干细胞和组织祖细胞的心肌再生疗法在治疗缺血性心肌病方面具有前所未有的潜力。肌母细胞、心脏祖细胞和诱导多能干细胞（iPSC）衍生物允许未分化的细胞通过旁分泌效应与周围细胞的相互作用来修复心脏组织，导致梗死和周围心肌的直接新血管化、抗纤维化和心肌细胞保护。

细胞外囊泡（EV）是分泌的脂质双层囊泡，通过蛋白质和微RNA（miRNA）调节细胞过程。干细胞分泌的EV在细胞间通信中至关重要，并可能参与恢复心脏功能。EV介导的货物输送比货物组件的裸体输送更有效的治疗策略。

组织源性干细胞因源组织而异。从iPSC衍生物中分离的EV比来自组织源性祖细胞的EV具有更稳定的治疗效果。我们之前使用良好的制造实践级大规模培养系统来诱导iPSC源性心肌细胞（iPSCM）的分化，并临床应用了这种iPSCM片状疗法。此外，与组织衍生干细胞中的iPSC衍生物的批次差异很小。

尽管在应用iPSCM衍生EV（iPSCM-EVs）后，心肌梗死（MI）的动物模型中证明了心脏功能的改善，但关于iPSCM-EVs从急性期到慢性期的多因素效应的机制和时间过程、受影响的细胞以及潜在影响是直接还是间接的信息很少。

2023年8月21日发表在JOURNAL OF HEART AND LUNG TRANSPLANTATION的文章，使用临床级iPSCM分化诱导系统中从培养基收集的EV来研究它们在治疗后对心肌细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞和炎症细胞的治疗效果，以阐明其作用机制并开发一种新的心脏再生疗法。

诱导多能干细胞衍生心肌细胞（iPSCM）是使用临床级分化诱导系统产生的。电动汽车通过超离心从条件介质中分离出来，并在硅、体外和体内进行表征。左前下降动脉结扎建立了心肌梗死的大鼠模型，并用iPSCM衍生的EVs进行治疗。

研究结果显示，iPSCM衍生的EV含有与血管生成、抗纤维化、促进M2巨噬细胞极化、细胞增殖和抗凋亡相关的微RNA和蛋白质。iPSCM衍生的EV治疗通过改善血管化和抑制心脏纤维化和慢性炎症，改善了左心室功能并降低了大鼠模型的死亡率。EV被心肌细胞、内皮细胞、成纤维细胞和心脏组织中的巨噬细胞吸收。多效性效应是由于封装在EV中的微RNA和蛋白质的直接影响以及对M2巨噬细胞的间接旁分泌效应。

图1：hiPSCM-EVs改善MI模型大鼠的左室功能和存活率，并被纳入心脏组织以影响mRNA表达

综上所述，临床级iPSCM衍生的EV通过调节各种细胞类型的各种基因和途径来改善心脏功能，并可能具有治疗缺血性心脏病的临床潜力。

原文出处

Tominaga, Y., Kawamura, T., Ito, E., Takeda, M., Harada, A., Torigata, K., ... & Miyagawa, S. (2023). Pleiotropic effects of extracellular vesicles from induced pluripotent stem cell–derived cardiomyocytes on ischemic cardiomyopathy: A preclinical study. The Journal of Heart and Lung Transplantation.