Cancer cell：CXCR2或称为结肠癌治疗的靶点
2013-11-13 佚名 生物通
慢性炎症长期以来被视作是癌症，尤其是结肠癌的一个重要风险因子，但人们对于炎症增强免疫反应，最终影响癌症发生与进展的确切机制却并不是很清楚。已经确证的是，一些抗炎药物如阿司匹林可以降低结直肠癌的风险。 现在由Biodesign研究所执行主任Ray DuBois博士领导的一个研究小组在结肠癌小鼠模型中证实，一个关键的遗传祸首CXCR2与肿瘤的形成、生长和进程相关。研究结果
慢性炎症长期以来被视作是癌症，尤其是结肠癌的一个重要风险因子，但人们对于炎症增强免疫反应，最终影响癌症发生与进展的确切机制却并不是很清楚。已经确证的是，一些抗炎药物如阿司匹林可以降低结直肠癌的风险。
现在由Biodesign研究所执行主任Ray DuBois博士领导的一个研究小组在结肠癌小鼠模型中证实，一个关键的遗传祸首CXCR2与肿瘤的形成、生长和进程相关。研究结果发表在11月11日的《癌细胞》（Cancer Cell）杂志上。
DuBois说：“在过去的几年里我们一直试图了解炎症和癌症之间的确切分子联系。我们证实，CXCR2介导了供养肿瘤组织的血液循环机器建立过程中一个至关重要的步骤。这为开发出中和结肠癌CXCR2效应的治疗靶点提供了一条重要的新线索。”
这些研究结果为防治美国的第二大癌症死亡原因——结直肠癌提供了一些重要的新线索。尽管已有结肠镜检查术可供利用，由于大量的患者确诊时已进入疾病晚期阶段，结直肠癌的5年生存率仍然很低。目前，还没有临床可用的血液测试可以早期检测散发性结肠癌。
炎症长期以来被认为与结肠癌的风险增高相关。例如，超过20%的炎性肠病（IBD）患者会在确诊30年内形成结直肠癌。这一结肠炎相关性癌症进程缓慢，治疗反应率非常差并具有高死亡率。
研究人员已经知道广泛的癌症机制参与了与癌症与免疫系统反应之间的互作，其中包括：招募影响肿瘤微环境的免疫细胞，躲避宿主免疫监控和抑制，转变宿主免疫反应，以及肿瘤相关的血管生成建立血供。
在这项研究中，该研究小组首先敲除了小鼠的CXCR2基因，发现一些通常与炎症相关的征象被阻止。此外，他们还证实CXCR2显著抑制了小鼠的结肠炎症以及结肠炎相关的肿瘤形成、生长和进展。
骨髓源性抑制细胞（MDSCs）的功能是阻断杀伤CD8+ T细胞的免疫反应，CXCR2定位在这些MDSCs细胞的外表面。在CXCR2敲除小鼠中，MDSC细胞不会再从循环系统迁移到结肠，阻断杀伤CD8+ T细胞免疫反应，为肿瘤微环境提供血供。而当他们将正常MDSC细胞（具有正常的CXCR2）移植到敲除小鼠体内时，恢复了肿瘤形成。
“这些结果提供了第一个遗传证据证实，CXCR2是招募MDSCs到炎症结肠粘膜和结肠炎相关肿瘤处的必需条件，”DuBois说。
DuBois一生致力于揭示导致结肠癌的炎症环路，对于他而言，这些研究结果帮助将免疫系统、炎症和肿瘤形成及转移这几个点连接到了一起。
DuBois研究小组最早证实结直肠肿瘤中包含有高水平的COX-2酶，这是诸如PGE2等促炎症介质生成的一个关键步骤。PGE2触发了一种CXCR2分子生成，这一分子就像棒球进入到手套袋中一样嵌入CXCR2激活了它。CXCR2则像吹笛手一样，将MDSCs从血流中招募到炎症位点，使得结肠癌肿瘤躲避杀伤CD8+ T细胞免疫反应。
“我们的研究不仅揭示了将MDSCs招募至局部炎症组织和肿瘤微环境的机制，以及局部MDSCs是如何促成结直肠癌进程的，现在还为开发出新的治疗方法，采用CXCR2拮抗剂和中和抗体破坏慢性炎症和肿瘤诱导的免疫抑制提供了理论基础，”DuBois说。
原文出处：
Hiroshi Katoh, Dingzhi Wang, Takiko Daikoku, Haiyan Sun, Sudhansu K. Dey, Raymond N.DuBois. CXCR2-Expressing Myeloid-Derived Suppressor Cells Are Essential to Promote Colitis-Associated Tumorigenesis.Cancer Cell, Volume 24, Issue 5, 631-644, 11 November 2013.
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