Molecular Psychiatry：环境模型中mTOR-FMRP通路的失调与突触可塑性在自闭症谱系障碍中的作用

自闭症谱系障碍（ASD）是由基因、表观遗传和环境因素引起的复杂神经发育障碍。人类FMR1基因的突变会导致最常见的单基因型自闭症——脆性X综合症（FXS）。本研究探索了FMR1基因与病毒样感染的交互作用作为环境因素对自闭症样行为和mGluR1/5-mTOR通路的影响。

在该研究中，采用了Fmr1缺失小鼠（Fmr1 KO）和野生型小鼠（WT）进行实验。怀孕期的Fmr1杂合小鼠母鼠和野生型雄鼠配对，并在怀孕12.5天时进行Poly (I:C)注射，以模拟母体免疫激活。实验后代在8至10周龄时进行了多种行为测试，包括超声波发声（USVs）、拾回测试、开放场测试、新物体探索、升高十字迷宫、弹珠埋藏测试、三室社交偏好测试、预刺激抑制（PPI）测试等。通过这些测试评估ASD的核心症状，如社交沟通障碍、互动困难和重复行为等。行为数据的最终结果通过综合分析各项测试的表现得出ASD症状评分。

图1：MIA不会加剧Fmr1 KO小鼠的核心自闭症样行为

研究表明，MIA处理的野生型小鼠后代在成年后表现出ASD样行为，包括社会沟通和互动障碍及重复性行为，但不伴随超活动或焦虑等相关共病症。MIA处理导致海马区FMRP水平显著下调，TSC2水平降低，进而导致mTOR通路的过度激活。此外，Fmr1突变小鼠单独表现出较野生型小鼠更高的mTOR信号活性。进一步的分析发现，MIA处理破坏了mGluR1/5的长时程抑制（LTD）通路，转而促进海马突触的长时程增强（LTP）。值得注意的是，Fmr1突变小鼠与MIA暴露的组合未见LTD转变为LTP，表明FMRP的缺失在一定程度上封闭了MIA的影响。
研究还揭示了MIA对FMRP降解的影响，MIA处理导致FMRP的泛素化降解过程受阻。此外，MIA在胚胎期（而非青春期或成年期）暴露时，才会对FMRP水平产生持久影响，这一结果表明胚胎期是免疫激活最为脆弱的时期。免疫激活通过改变蛋白质合成和稳定性，进而影响突触可塑性，可能导致ASD样行为的发生。

图2：MIA处理不会影响Fmr1 KO小鼠的焦虑和超活动，但在WT和Fmr1 KO小鼠中都破坏了mGluR1/5信号通路

本研究提供了强有力的证据，表明Fmr1突变和母体免疫激活（MIA）通过相似的分子机制影响ASD样行为。具体而言，二者都通过过度激活mTOR通路、下调FMRP水平以及破坏mGluR1/5-LTD通路，导致核心自闭症行为的出现。这些结果为自闭症的遗传和环境因素相互作用提供了新的见解，特别是在突触可塑性和蛋白质合成的调节机制方面。进一步的研究需要深入探讨免疫激活如何在大脑发育过程中改变FMRP的合成和降解，揭示免疫挑战如何在不同发育窗口对神经发育产生长期影响。

文献出处：
Hilal ML, Rosina E, Pedini G, Restivo L, Bagni C. Dysregulation of the mTOR-FMRP pathway and synaptic plasticity in an environmental model of ASD. Mol Psychiatry. 2024. https://doi.org/10.1038/s41380-024-02805-0