论文解读| Yong Li/Dafei Chai教授团队揭示DNA递送单克隆抗体靶向p53 R175H抑制肿瘤发展的新策略

在癌症治疗领域，p53基因的突变是最常见的基因突变之一，其中R175H是p53最常见的错义突变。尽管针对突变型p53的治疗方法已经有所发展，但目前尚无针对突变型p53的有效药物批准上市。

美国贝勒医学院的Yong Li/Dafei Chai教授团队在本刊发表了题为“DNA-delivered monoclonal antibodies targeting the p53 R175H mutant epitope inhibit tumor development in mice”的研究论文，聚焦于开发一种能够特异性识别p53-R175H突变表位的单克隆抗体（mAb），并探索其在体外和小鼠模型中的抗肿瘤活性。

1、单克隆抗体的亲和力和特异性

研究团队首先对制备的p53-R175H的单克隆抗体（p53-R175H mAb）进行了纯度、亲和力和特异性的测试。SDS-PAGE 分析显示，该抗体纯度超过96%，且由重链和轻链组成异二聚体 （图1A）。该抗体与R175H 抗原具有高亲和力（图1B）。Western blot 实验进一步证实，该抗体能够特异性识别 p53-R175H 蛋白，而不会与野生型 p53 蛋白发生交叉反应（图1C–E）。

图1. p53-R175H单克隆抗体的特性描述（原文中Figure 1）。

2、DNA递送的单克隆抗体在体内的抗肿瘤效果

研究团队构建了表达完整mAb的单质粒（pR175H-mAb），并在MC38-p53-R175H肿瘤模型中评估了其抗肿瘤特性。结果显示，与对照组相比，pR175H-mAb处理组显著减少了肿瘤生长（图2）。

图2. pR175H单克隆抗体在小鼠MC38细胞肿瘤模型中的治疗效果（原文中Figure 3）。

3、DNA基础的抗p53-R175H BsAb与aPD-1联合治疗的抗肿瘤效果

研究团队还设计了一种双特异性抗体（BsAb），通过结合p53-R175H表位和鼠CD3来增强T细胞的抗肿瘤免疫。在与aPD-1联合治疗时，pR175H-BsAb显示出比单独aPD-1更强的抑制肿瘤生长的效果（图3）。

图3.体内实验评估pR175H-BsAb的治疗效果（原文中Figure 5）。

综上，该研究开发了一种DNA编码的抗-p53-R175H mAb，并证实其在体内具有抗肿瘤活性。此外，抗-p53-R175H BsAb与aPD-1联合使用展现出更强的抗肿瘤作用。这些结果表明，DNA 递送的单克隆抗体或双特异性抗体有望成为治疗突变型 p53 阳性癌症的新策略。

文章来源

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https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304223002519

引用这篇文章：

Khoshandam M, Soltaninejad H, Hamidieh AA, Hosseinkhani S. CRISPR, CAR-T, and NK: Current applications and future perspectives. Genes Dis. 2024;11(4):101121.