Nucleic Acids Research：中国科学家发现疟疾传播的核心调控因子
2021-08-30 生物探索 生物探索
在连续三年保持零本土疟疾病例后，中国在去年向世界卫生组织（WHO）申请了无疟疾认证，日前，WHO正式宣布中国成为全世界第40个完全消灭疟疾的国家，也是目前最多的消灭疟疾的国
在连续三年保持零本土疟疾病例后，中国在去年向世界卫生组织（WHO）申请了无疟疾认证，日前，WHO正式宣布中国成为全世界第40个完全消灭疟疾的国家，也是目前最多的消灭疟疾的国家，这无疑是一个伟大的成就。
然而，放眼全球，疟疾仍然是全世界范围内的面临的主要公共卫生问题，每年记录在案的疟疾感染病例超过2亿，死亡人数达40万，其中大多数是儿童。在全球范围内根除疟疾，仍然任重而道远。
疟疾的病原体为疟原虫，疟原虫的生长需要人和按蚊两个宿主，只有成熟的配子体才能通过按蚊传播，所以疟原虫的配子生殖是疟疾传播的关键环节。迄今为止，人们已经陆续发现了一些参与疟原虫配子生殖的重要调控因子如AP2-G， GDV1等，但是对于该过程的核心调控网络仍所知甚少。
2021年8月8日，同济大学和江苏省寄生虫病防治研究所联合研究，在国际期刊 Nucleic Acids Resreach上在线发表了题为“ A cascade oftranscriptional repression determines sexual commitment and development inPlasmodium falciparum ”的文章，揭示了疟疾传播的核心调控因子。
首先，研究团队利用CRISPR-Cas9基因编辑技术对恶性疟原虫ApiAp2转录调控因子家族（人类和啮齿动物疟疾寄生虫性行为的主要调控因子）开展了系统的基因敲除和配子体生成能力的筛选。实验结果表明，一株基因敲除株PF3D7 1139300(在此命名为pfap2-g5)与亲本菌株相比，pfap2-g mRNA丰度显着增加，但配子细胞产生严重缺陷，并通过反复敲除和恢复PfAP2-G5基因水平，证实PfAP2-G5不仅是配子细胞转化所必需的，也是配子细胞发育所必需的。
用于配子体生产的 ApiAP2 家族的功能筛选
随后，研究人员对PfAP2-G5进行了功能及机制研究，通过染色质免疫共沉淀和差异转录组分析等实验，鉴定了PfAP2-G5的靶基因及调控机制，结果表明：PfAP2-G5可以通过与上游区域和外显子基因体结合抑制pfap2-g（疟原虫性转换关键基因）基因的转录活性，外显子基因体与维持局部异染色质结构有关，从而阻止性行为的发生，使疟原虫无法进行性转换，只能在体内进行无性复制。
PfAP2-G5抑制pfap2-g基因的转录活性
最后，研究人员还通过实验证明PfAP2-G5对早期配子细胞的发育也起着重要的作用，在疟原虫性转换G0阶段，PfAP2-G能够上调PfAP2-G5以及其他靶基因，使pfap2-g5在G0阶段达到最大转录量，促进早期配子体的发育；但是，当疟原虫发育到G1阶段时，PfAP2-G5能够联合PfAP2-G2，迅速抑制PfAP2-G及其靶基因，而这些早期配子体发育相关基因的快速关闭是配子体成熟的关键。
实验机制图
总之，本篇文章发现了PfAP2-G5在配子细胞发生中是不可缺少的。该因子通过与上游区域和外显子基因体结合抑制pfap2-g基因的转录活性，从而阻止性行为的发生。进一步的分析表明，PfAP2-G5在配子细胞成熟过程中是必不可少的，并导致pfap2-g和一组在配子细胞发育之前被pfap2-g激活的早期配子细胞基因的下调。总的来说，本研究揭示了疟原虫配子细胞产生的级联调控，并为阻断传播干预提供了一个新的靶点。
原始出处：
Xiaomin Shang， Shijun Shen， Jianxia Tang， et al. A cascade of transcriptional repression determines sexual commitment and development in Plasmodium falciparum. Nucleic Acids Research， gkab683， https：//doi.org/10.1093/nar/gkab683.
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