Front Immunol：阿普米司特治疗重度寻常性天疱疮1例

寻常型天疱疮（PV）是一种影响粘膜和皮肤的严重自身免疫性起泡疾病。病变是由抗粘粒蛋白自身抗体引起的上皮中角质形成细胞之间的粘附丧失引起的。以前通过全身皮质类固醇治疗，有时使用免疫抑制剂，如硫唑嘌呤或霉酚酸酯，其治疗已经通过使用利妥昔单抗发生了革命性的变化。首先与类固醇联合使用作为难治性天疱疮的二线治疗，当时的研究表明，在病程早期治疗天疱疮可获得更好的缓解率。因此，利妥昔单抗联合全身皮质类固醇现在被推荐用于中重度PV的一线治疗。目前PV治疗的挑战之一是减少其相关的副作用；值得注意的是，文献中已经提出了低剂量的利妥昔单抗来提高安全性。但是需要新的具有更好安全性的有效疗法。

我们提出的病例67岁突尼斯妇女结膜红斑和非常痛苦的复发性口腔和食道糜烂负责严重的吞咽困难和10个月进行性体重下降22公斤。她有高血压、2型糖尿病和血脂异常病史。口腔病变被误诊为阿弗特溃疡，患者最初治疗为非典型behet病，首先使用秋水仙碱，每天1mg，持续2个月未见改善。然后用阿普雷米司特代替秋水仙碱，在1周内逐渐增加口服剂量，直至30毫克，每日两次。使用阿普雷米司特3周后，观察到明显的改善，患者在数字评定量表（NRS, 0-10）上的疼痛评分从8到4，病变减少。这让她恢复了固体饮食，体重也稳定了下来，这是十个月来的第一次。几天后，由于持续的轻度吞咽困难和口腔病变，患者被转介到我们的自身免疫性大疱病（AIBD）中心进行评估。我们的口腔医生的第一次临床检查显示存在六个轻度疼痛的口腔糜烂（疼痛评分为3），没有观察到口腔溃疡。进行口腔黏膜活检和ELISA/免疫学检查，10天后进行多学科评估，发现口腔病变已经愈合，但喉部侵蚀和眼部红斑仍然存在。未发现其他异常，特别是未发现皮肤病变。阿普拉米司特耐受性良好，但因病变诱发AIBD而非behaperet病而停药。这种停药导致几天后迅速复发，出现新的口腔疼痛病变，咽和喉糜烂（图1），后肛门结痂和非纤维化结膜炎，尽管使用强的松龙漱口水（强的松龙20毫克可溶性片剂，每天两次）。在等待实验室调查结果的同时，考虑到其先前的疗效和良好的安全性，阿普雷米司特再次以30 mg每日2次的超说明书剂量恢复治疗，疼痛再次显著改善，几天内新的口腔病变迅速停止（图2）。组织学显示上皮内基底上裂和棘层溶解；直接免疫荧光显示IgG呈鱼网样沉积，ELISA检测抗粘粒蛋白（Dsg） 3抗体阳性（81 UI/ml, N < 20）。抗dsg1酶联免疫吸附试验结果为阴性。诊断为严重PV伴眼、口、鼻、喉、咽及食道受累。一旦确诊PV，尽管阿普雷米司特治疗有明显改善，但根据法国和欧洲最新指南，决定对患者进行经典的利妥昔单抗和皮质类固醇治疗方案(4)。她接受了1mg /kg/天的强的松联合利妥昔单抗治疗（每两周1g），阿普雷米司特最终停药，尽管她不愿意停药。2个月后临床完全缓解；无不良事件报告。AntiDsg3酶联免疫吸附试验回顾性检测了患者的血清，结果显示其水平逐渐下降，开始于患者单独服用阿普雷米司特时（图2）。

阿普米司特停药后口腔和喉部糜烂

抗dsg3自身抗体滴度、体重、数值疼痛评定量表和口腔病变数量随时间的演变

Apremilast是一种磷酸二酯酶4 （PDE4）抑制剂，几年前被批准用于治疗斑块性银屑病和银屑病关节炎，最近被批准用于治疗behaperet病患者的口腔溃疡。在我们的病例中，阿普米司特导致病变愈合，疼痛NRS从8降至3，表明临床参数的改善和免疫参数的进行性改善。此外，阿普米司特停药后的快速临床复发和重新引入后的快速改善也表明其治疗PV的有效性。这是继Meier等人在2020年发表的文章之后报道的第二例阿普米司特治疗PV的有效性，该文章显示阿普米司特治疗后病变快速愈合，抗dsg抗体水平降低。有趣的是，阿普米司特治疗behaperet病的临床试验显示，阿普米司特对疼痛水平和口腔溃疡数量的影响特别快。正如我们在患者身上观察到的那样。众所周知，阿普雷米司特可以增加细胞内环磷酸腺苷（AMPc）水平，从而通过激活蛋白激酶下调一些促炎细胞因子，如Il-17和INF-g。Meier等人也观察到，在PDE4抑制期间，T细胞调节水平持续增加，而自身抗体水平下降。此外，最近的一项研究表明，阿普雷米司特通过提高角化细胞中的AMPc水平，还可以防止人表皮起泡，并稳定PV中的角化细胞粘附。此外，两例临床病例报道了阿普利米司特对表皮下自身免疫性大疱性疾病的疗效：一例抗p200类天疱疮伴银屑病，以及一例常规治疗抵抗IgA线性皮肤病。在后一种情况下，作者认为阿普雷米司特的部分活性可能是通过其对IL-8产生的抑制作用介导的，从而抑制中性粒细胞的趋化作用，中性粒细胞在IgA线状皮肤病的机制中起关键作用。

与类固醇或利妥昔单抗不同，阿普雷米司特没有严重感染，通常耐受性良好：最常见的副作用，如胃肠道紊乱和头痛，通常在治疗几周后消失。

结论：阿普拉米司特具有创新的作用机制、无诱导免疫抑制、耐受性好等优点，有望成为天疱疮的治疗选择。在类固醇联合利妥昔单抗的治疗方案中，它可能是类固醇的一个很好的替代方案。

原始出处： 

Cheyenne, Delvaux;  Gérôme, Bohelay;  Ishaï-Yaacov, Sitbon;Activity of apremilast in a patient with severe pemphigus vulgaris: case report.Front Immunol 2024;15(0):1404185